Ketamine influences CLOCK:BMAL1 function leading to altered circadian gene expression.
Ketamine influences CLOCK:BMAL1 function leading to altered circadian gene expression.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0023982
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发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Sassone-Corsi P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bellet MM;Vawter MP;Bunney BG;Bunney WE;Sassone-Corsi P
严重的情绪障碍与昼夜节律的异常有关，导致睡眠，情绪，体温和激素水平的紊乱。我们提供的证据表明，氯胺酮，一种具有快速抗抑郁作用的药物，影响昼夜分子机制的功能。当这些调节因子在NG 108 -15神经元细胞中异位表达时，氯胺酮调节CLOCK：BMAL 1介导的转录激活。抑制以剂量依赖性方式发生，并在用GSK 3 β拮抗剂SB 21673处理后减弱。我们分析了氯胺酮对昼夜节律基因表达的影响，并观察到Bmal 1，Per 2和Cry 1基因的昼夜节律转录幅度呈剂量依赖性降低。最后，染色质免疫沉淀分析表明，氯胺酮改变了招聘的时钟：BMAL 1复合物的昼夜节律启动子在时间依赖性的方式。我们的研究结果揭示了一个尚未怀疑的氯胺酮的分子作用模式，从而可能建议可能的药理学抗抑郁策略。
Major mood disorders have been linked to abnormalities in circadian rhythms, leading to disturbances in sleep, mood, temperature, and hormonal levels. We provide evidence that ketamine, a drug with rapid antidepressant effects, influences the function of the circadian molecular machinery. Ketamine modulates CLOCK:BMAL1-mediated transcriptional activation when these regulators are ectopically expressed in NG108-15 neuronal cells. Inhibition occurs in a dose-dependent manner and is attenuated after treatment with the GSK3β antagonist SB21673. We analyzed the effect of ketamine on circadian gene expression and observed a dose-dependent reduction in the amplitude of circadian transcription of the Bmal1, Per2, and Cry1 genes. Finally, chromatin-immunoprecipitation analyses revealed that ketamine altered the recruitment of the CLOCK:BMAL1 complex on circadian promoters in a time-dependent manner. Our results reveal a yet unsuspected molecular mode of action of ketamine and thereby may suggest possible pharmacological antidepressant strategies.
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