Two-site phosphorylation of EPRS coordinates multimodal regulation of noncanonical translational control activity.
Two-site phosphorylation of EPRS coordinates multimodal regulation of noncanonical translational control activity.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.05.028
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发表时间：
2009-07-31
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Fox, Paul L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Arif, Abul;Jia, Jie;Mukhopadhyay, Rupak;Willard, Belinda;Kinter, Michael;Fox, Paul L.
谷氨酰Prolyl tRNA合成酶是异四聚体翻译抑制因子复合体的一个组成部分，它与干扰素-γ诱导的多个mRNAs中的3‘非编码区步态元件结合并抑制其翻译。在这里，我们阐明了调节步态介导的基因沉默的特定Eprs磷酸化事件。干扰素-γ在连接合成酶核心的非催化连接子中诱导Ser886和Ser999的顺序磷酸化。这两个位点的磷酸化是从亲本tRNA多合成酶复合体释放Eprs所必需的。Ser886的磷酸化是NSAP1相互作用所必需的，NSAP1可以阻断Eprs与靶mRNAs的结合。相同的磷酸化事件诱导核糖体蛋白L13a和GAPDH随后结合，并恢复mRNA结合。最后，Ser999的磷酸化指导功能步态复合体的形成，该复合体结合启动因子eIF4G并抑制翻译。因此，两个位点的磷酸化为Eprs提供了结构和功能上的柔韧性，并编排了调节炎症基因表达的一系列活动。
Glutamyl-prolyl tRNA synthetase (EPRS) is a component of the heterotetrameric GAIT (Gamma-interferon Activated Inhibitor of Translation) complex that binds 3′UTR GAIT elements in multiple interferon-gamma (IFN-γ)-inducible mRNAs and suppresses their translation. Here we elucidate the specific EPRS phosphorylation events that regulate GAIT-mediated gene silencing. IFN-γ induces sequential phosphorylation of Ser886 and Ser999 in the non-catalytic linker connecting the synthetase cores. Phosphorylation of both sites is essential for EPRS release from the parent tRNA multisynthetase complex. Ser886 phosphorylation is required for the interaction of NSAP1, which blocks EPRS binding to target mRNAs. The same phosphorylation event induces subsequent binding of ribosomal protein L13a and GAPDH, and restores mRNA binding. Finally, Ser999 phosphorylation directs the formation of a functional GAIT complex that binds initiation factor eIF4G and represses translation. Thus, two-site phosphorylation provides structural and functional pliability to EPRS, and choreographs the repertoire of activities that regulates inflammatory gene expression.
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