Enhanced Triplex Hybridization of DNA and RNA via Syndiotactic Side Chain Presentation in Minimal bPNAs.
Enhanced Triplex Hybridization of DNA and RNA via Syndiotactic Side Chain Presentation in Minimal bPNAs.
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在最小bPNA中通过间同侧链呈递增强DNA和RNA的三链体杂交。
DOI：
10.1021/acs.biochem.1c00693
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发表时间：
2022-01-18
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Bong, Dennis
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rundell, Sarah;Munyaradzi, Oliver;Bong, Dennis
DNA 和 RNA 的非规范界面识别的一般设计原则仍然难以捉摸。双面肽核酸 (bPNA) 与寡聚 T/U DNA 和 RNA 的三重杂交是一个强大的识别平台，可用于定义合成三链体形成中的结构-功能关系。为此，合成了一组最小 (mw < 1 kD) bPNA 变体，以探讨氨基酸二级结构倾向、立体化学和主链环化对短、非结构化富含 T DNA 和富含 U RNA 杂交的影响。从 bPNA 变体杂交体的光学熔解分析中提取的热力学参数表明，有两种 bPNA 主链修饰可显着改善杂交：开链二肽中的交替 (d, l) 构型和纯手性二肽环化为二酮哌嗪。此外，对于所有 bPNA 变体，与 DNA 的结合优于与 RNA 的结合。 DNA 底物中的胸腺嘧啶-尿嘧啶取代显示，胸腺嘧啶的甲基占开链 bPNA ΔΔGDNA-RNA 的 71%，但仅占二酮哌嗪 bPNA 的 ΔΔGDNA-RNA 的 40%，这表明对 RNA 构象具有更高的敏感性，并且环状 bPNA 中的堆积更加优化。这些数据共同揭示了在 bPNA 手性中心、主链构象、碱基三重的堆积效应以及核酸底物本身处调节三重杂交的压力点。增强 bPNA 对 DNA 和 RNA 底物靶向的结构蓝图包括间同碱基呈现（如在纯手性二酮哌嗪和 d, l 肽中发现的）、碱基堆积的扩展以及 bPNA 主链预组织的进一步研究。
General design principles for recognition at noncanonical interfaces of DNA and RNA remain elusive. Triplex hybridization of bifacial peptide nucleic acids (bPNAs) with oligo-T/U DNAs and RNAs is a robust recognition platform that can be used to define structure–function relationships in synthetic triplex formation. To this end, a set of minimal (mw < 1 kD) bPNA variants was synthesized to probe the impact of amino acid secondary structural propensity, stereochemistry, and backbone cyclization on hybridization with short, unstructured T-rich DNA and U-rich RNAs. Thermodynamic parameters extracted from optical melting analyses of bPNA variant hybrids indicated that there are two bPNA backbone modifications that significantly improve hybridization: alternating (d, l) configuration in open-chain dipeptides and homochiral dipeptide cyclization to diketopiperazine. Further, binding to DNA is preferred over RNA for all bPNA variants. Thymine–uracil substitutions in DNA substrates revealed that the methyl group of thymine accounts for 71% of ΔΔGDNA-RNA for open-chain bPNAs but only 40% of ΔΔGDNA-RNA for diketopiperazine bPNA, suggesting a greater sensitivity to RNA conformation and more optimized stacking in the cyclic bPNA. Together, these data reveal pressure points for tuning triplex hybridization at the chiral centers of bPNA, backbone conformation, stacking effects at the base triple, and the nucleic acid substrate itself. A structural blueprint for enhancing bPNA targeting of both DNA and RNA substrates includes syndiotactic base presentation (as found in homochiral diketopiperazines and d, l peptides), expansion of base stacking, and further investigation of bPNA backbone preorganization.
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