Centrotemporal sharp wave EEG trait in rolandic epilepsy maps to Elongator Protein Complex 4 (ELP4).
Centrotemporal sharp wave EEG trait in rolandic epilepsy maps to Elongator Protein Complex 4 (ELP4).
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DOI：
10.1038/ejhg.2008.267
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发表时间：
2009-09
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文献类型：
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Rolandic 癫痫 (RE) 是最常见的人类癫痫，影响 3 至 12 岁的儿童，男孩多于女孩 (3:2)。颞叶中央区的局灶锐波定义了该综合征的脑电图 (EEG) 特征；是几种相关儿童癫痫病的一个特征；常见于常见发育障碍（例如言语运用障碍、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和发育协调障碍 (DCD)）。在这里，我们报告了 RE 中脑电图特征中央颞尖波 (CTS) 的首次全基因组连锁扫描，其中 CTS 与 11p13 (HLOD 4.30) 全基因组连锁。纯似然统计分析通过将 CTS 精细映射到两个独立数据集中的 Elongator Protein Complex 4 (hELP4) 变体来完善我们的连锁峰；最有力的证据是 hELP4 内含子 9 中的 rs986527，其似然比为 629:1 (p=0.0002)，支持关联。 hELP4 编码区、侧翼区和启动子区的重测序显示没有显着的外显子多态性。这是首次报道与常见局灶性癫痫相关的基因，也是 hELP4 与人类疾病的第一个关联。 hELP4 是 Elongator 复合体的一个组成部分，参与转录和 tRNA 修饰。延伸肌耗竭会导致与细胞运动和迁移有关的基因的大脑特异性下调。我们假设 hELP4 中的非编码突变会损害大脑特异性延伸因子介导的与大脑发育有关的基因的相互作用，从而导致癫痫和神经发育障碍的易感性。
Rolandic epilepsy (RE) is the most common human epilepsy, affecting children between 3 and 12 years of age, boys more often than girls (3:2). Focal sharp waves in the centrotemporal area define the electroencephalographic (EEG) trait for the syndrome; are a feature of several related childhood epilepsies; and are freqently observed in common developmental disorders (e.g. speech dyspraxia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and developmental coordination disorder (DCD)). Here we report the first genome-wide linkage scan in RE for the EEG trait, centrotemporal sharp waves (CTS), with genomewide linkage of CTS to 11p13 (HLOD 4.30). Pure likelihood statistical analysis refined our linkage peak by fine-mapping CTS to variants in Elongator Protein Complex 4 (hELP4) in two independent datasets; the strongest evidence was with rs986527 in intron 9 of hELP4, providing a Likelihood Ratio of 629:1 (p=0.0002) in favor of an association. Resequencing of hELP4 coding, flanking and promoter regions revealed no significant exonic polymorphisms. This is the first report of a gene implicated in a common focal epilepsy and the first human disease association of hELP4. hELP4 is a component of the Elongator complex, involved in transcription and tRNA modification. Elongator depletion results in the brain-specific downregulation of genes implicated in cell motility and migration. We hypothesize that a non-coding mutation in hELP4 impairs brain-specific Elongator mediated interaction of genes implicated in brain development, resulting in susceptibility to seizures and neurodevelopmental disorders.
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