Deficiency of endothelial sirtuin1 in mice stimulates skeletal muscle insulin sensitivity by modifying the secretome.
Deficiency of endothelial sirtuin1 in mice stimulates skeletal muscle insulin sensitivity by modifying the secretome.
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DOI：
10.1038/s41467-023-41351-1
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发表时间：
2023-09-11
影响因子：
16.6
通讯作者：
Irani, Kaikobad
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Qiuxia;Zhang, Quanjiang;Kim, Young-Rae;Gaddam, Ravinder Reddy;Jacobs, Julia S.;Bachschmid, Markus M.;Younis, Tsneem;Zhu, Zhiyong;Zingman, Leonid;London, Barry;Rauckhorst, Adam J.;Taylor, Eric B.;Norris, Andrew W.;Vikram, Ajit;Irani, Kaikobad
胰岛素抵抗状态下内皮Sirt1(Sirt1)的下调导致血管功能障碍。此外，骨骼肌细胞中Sirt1缺乏会促进胰岛素抵抗。在这里，我们发现内皮细胞Sirt1的缺失，在损害内皮功能的同时，矛盾地提高了骨骼肌的胰岛素敏感性。与野生型小鼠相比，缺乏内皮Sirt1(E-Sirt1-KO)的雄性小鼠优先利用葡萄糖而不是脂肪，并且具有更高的胰岛素敏感性、葡萄糖摄取率和快速抽动骨骼肌中的Akt信号。E-Sirt1-KO小鼠增强的胰岛素敏感性可通过体循环传递给野生型小鼠。内皮Sirt1缺陷通过抑制自噬和激活核因子-kappaB信号，增加胸腺素β-4(Tβ4)的表达和分泌，从而促进骨骼肌管中的胰岛素信号转导。因此，与骨骼肌细胞不同，内皮细胞中的Sirt1缺陷通过血液机制刺激骨骼肌对胰岛素的敏感性来促进血糖稳态，并且Sirt1缺陷的内皮细胞增加Tβ4的分泌促进了骨骼肌细胞中的胰岛素信号转导。代谢紊乱时内皮细胞Sirtuin1的下调会导致血管功能障碍和炎症。在这里，作者表明，内皮细胞Sirtuin1的缺乏，虽然对血管系统有有害的影响，但会刺激骨骼肌对胰岛素的敏感性，并改善葡萄糖的处置。
Downregulation of endothelial Sirtuin1 (Sirt1) in insulin resistant states contributes to vascular dysfunction. Furthermore, Sirt1 deficiency in skeletal myocytes promotes insulin resistance. Here, we show that deletion of endothelial Sirt1, while impairing endothelial function, paradoxically improves skeletal muscle insulin sensitivity. Compared to wild-type mice, male mice lacking endothelial Sirt1 (E-Sirt1-KO) preferentially utilize glucose over fat, and have higher insulin sensitivity, glucose uptake, and Akt signaling in fast-twitch skeletal muscle. Enhanced insulin sensitivity of E-Sirt1-KO mice is transferrable to wild-type mice via the systemic circulation. Endothelial Sirt1 deficiency, by inhibiting autophagy and activating nuclear factor-kappa B signaling, augments expression and secretion of thymosin beta-4 (Tβ4) that promotes insulin signaling in skeletal myotubes. Thus, unlike in skeletal myocytes, Sirt1 deficiency in the endothelium promotes glucose homeostasis by stimulating skeletal muscle insulin sensitivity through a blood-borne mechanism, and augmented secretion of Tβ4 by Sirt1-deficient endothelial cells boosts insulin signaling in skeletal muscle cells. Endothelial Sirtuin1 downregulation in metabolic disorders causes vascular dysfunction and inflammation. Here, the authors show that deficiency of endothelial Sirtuin1, while having deleterious effects on the vasculature, stimulates skeletal muscle insulin sensitivity and improves glucose disposal.
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