m(6)A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways.
m(6)A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways.
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DOI：
10.1038/nature23450
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发表时间：
2017-08-17
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Flavell RA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li HB;Tong J;Zhu S;Batista PJ;Duffy EE;Zhao J;Bailis W;Cao G;Kroehling L;Chen Y;Wang G;Broughton JP;Chen YG;Kluger Y;Simon MD;Chang HY;Yin Z;Flavell RA
N6-甲基腺苷（m6A）是最常见和最丰富的信使RNA修饰，由该标记的“书写者”、“擦除者”和“阅读者”调节。体外数据表明，m6A 影响 mRNA 代谢的所有基本方面，主要是 mRNA 稳定性，从而决定干细胞的命运。然而，其在哺乳动物和成年哺乳动物细胞中的体内生理功能仍不清楚。在这里，我们发现小鼠 T 细胞中 m6A“编写者”蛋白 METTL3 的缺失会破坏 T 细胞的稳态和分化。在淋巴细胞减少的小鼠过继转移模型中，幼稚的 Mettl3 缺陷 T 细胞未能进行稳态扩增，并且在 12 周内显着保持幼稚状态，从而预防结肠炎。与这些观察结果一致，编码 STAT 信号传导抑制蛋白 Socs1、Socs3 和 Cish 的 SOCS 家族基因的 mRNA 被 m6A 标记，在 Mettl3 缺陷的幼稚 T 细胞中表现出较慢的 mRNA 衰减以及增加的 mRNA 和蛋白表达水平。 SOCS 家族活性的增加从而抑制了 IL-7 介导的 STAT5 激活以及 T 细胞稳态增殖和分化。我们还发现，m6A 在响应 IL-7 信号传导的 Socs mRNA 诱导降解中发挥重要作用，从而重新编程 Naïve T 细胞以进行增殖和分化。我们的研究首次阐明了 m6A 修饰在 T 细胞介导的发病机制中的体内生物学作用，并揭示了 T 细胞稳态和信号依赖性诱导 mRNA 降解的新机制。
N6 -methyladenosine (m6A) is the most common and abundant messenger RNA modification, modulated by ‘writers’, ‘erasers’ and ‘readers’ of this mark . In vitro data have shown that m6A influences all fundamental aspects of mRNA metabolism, mainly mRNA stability, to determine stem cell fates . However, its in vivo physiological function in mammals and adult mammalian cells is still unknown. Here we show that deletion of m6A ‘writer’ protein METTL3 in mouse T cells disrupts T cell homeostasis and differentiation. In a lymphopenic mouse adoptive transfer model, naive Mettl3 deficient T cells failed to undergo homeostatic expansion and remarkably remained in the naïve state up through 12 weeks, thereby preventing colitis. Consistent with these observations, the mRNAs of SOCS family genes encoding STAT- signaling inhibitory proteins, Socs1, Socs3 and Cish, were marked by m6A, exhibited slower mRNA decay and increased mRNAs and protein expression levels in Mettl3 deficient naïve T cells. This increased SOCS family activity consequently inhibited IL-7 mediated STAT5 activation and T cell homeostatic proliferation and differentiation. We also found that m6A plays important roles for inducible degradation of Socs mRNAs in response to IL-7 signaling in order to reprogram Naïve T cells for proliferation and differentiation. Our study elucidates for the first time the in vivo biological role of m6A modification in T cell mediated pathogenesis and reveals a novel mechanism of T cell homeostasis and signal-dependent induction of mRNA degradation.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
使用有效和可逆的共价化学跟踪不同的RNA群体。
影响因子：
16
作者：
Duffy EE;Rutenberg-Schoenberg M;Stark CD;Kitchen RR;Gerstein MB;Simon MD
通讯作者：
Simon MD
影响因子：
64.8
作者：
Esplugues, Enric;Huber, Samuel;Gagliani, Nicola;Hauser, Anja E.;Town, Terrence;Wan, Yisong Y.;O'Connor, William, Jr.;Rongvaux, Anthony;Van Rooijen, Nico;Haberman, Ann M.;Iwakura, Yoichiro;Kuchroo, Vijay K.;Kolls, Jay K.;Bluestone, Jeffrey A.;Herold, Kevan C.;Flavell, Richard A.
通讯作者：
Flavell, Richard A.
影响因子：
14.9
作者：
Rosenbloom KR;Armstrong J;Barber GP;Casper J;Clawson H;Diekhans M;Dreszer TR;Fujita PA;Guruvadoo L;Haeussler M;Harte RA;Heitner S;Hickey G;Hinrichs AS;Hubley R;Karolchik D;Learned K;Lee BT;Li CH;Miga KH;Nguyen N;Paten B;Raney BJ;Smit AF;Speir ML;Zweig AS;Haussler D;Kuhn RM;Kent WJ
通讯作者：
Kent WJ
影响因子：
14.9
作者：
Clancy, MJ;Shambaugh, ME;Bokar, JA
通讯作者：
Bokar, JA