Lysine-specific demethylase 1 cooperates with BRAF–histone deacetylase complex 80 to enhance HIV-1 Tat-mediated transactivation
Lysine-specific demethylase 1 cooperates with BRAF–histone deacetylase complex 80 to enhance HIV-1 Tat-mediated transactivation
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赖氨酸特异性脱甲基酶 1 与 BRAF-组蛋白脱乙酰酶复合物 80 合作增强 HIV-1 Tat 介导的反式激活
DOI：
10.1007/s11262-018-1589-5
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发表时间：
2018-08
期刊：
影响因子：
1.6
通讯作者：
Xiaohong Kong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu Liu;Deyu Zhou;Di Qi;Jiabin Feng;Zhou Liu;Yue Hu;Wenyuan Shen;Chang Liu;Xiaohong Kong
尽管联合抗逆转录病毒疗法取得了显著成功，但如何从宿主中根除潜伏的HIV-1仍是一个挑战。达特蛋白在HIV再活化中起着不可或缺的作用，组蛋白去甲基化酶LSD 1促进塔特介导的长末端重复序列（LTR）活化。然而，LSD 1在重塑染色质中的作用及其组分BHC 80在T细胞中潜伏的HIV-1活化中的作用尚不清楚。我们的研究结果表明，LSD 1可以通过招募组蛋白赖氨酸脱甲基酶5A（KDM 5A）并阻止组蛋白甲基转移酶Set 1A和WD-40重复蛋白5（WDR 5）与LTR结合来降低HIV-1启动子处组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3 K4 me 3）的水平。此外，BHC 80是LSD 1触发的LTR激活所必需的，并通过与LTR的核苷酸305-631结合来协助LSD 1激活LTR。在活化的J-Lat-A2细胞中，BHC 80表达升高，其同种型BHC 80 -6促进BHC 80与LSD 1的结合。这些结果表明，LSD 1-BHC 80复合物通过降低病毒启动子处的H3 K4 me 3水平来增强HIV-1转录。因此，它可能被用作一个新的药物靶点，以重新激活潜伏的HIV-1。
Despite the notable success of combination antiretroviral therapy, how to eradicate latent HIV-1 from reservoirs poses a challenge. The Tat protein plays an indispensable role in HIV reactivation and histone demethylase LSD1 promotes Tat-mediated long terminal repeats (LTR) activation. However, the role of LSD1 in remodeling chromatin and the role of its component BHC80 in activation of latent HIV-1 in T cells are unknown. Our findings indicate that LSD1 could decrease the level of histone H3 lysine 4 trimethylation (H3K4me3) at the HIV-1 promoter by recruiting histone lysine demethylase 5A (KDM5A) and preventing histone methyltransferase Set1A and WD-40 repeat protein 5 (WDR5) from binding to LTR. Moreover, BHC80 is necessary for LSD1-triggered LTR activation and assists LSD1 in activating LTR by binding to nucleotides 305–631 of LTR. In activated J-Lat-A2 cells, BHC80 expression was elevated and its isoform BHC80-6 promoted the association of BHC80 with LSD1. These results suggest that the LSD1–BHC80 complex enhances HIV-1 transcription by a decrease of H3K4me3 level at the viral promoter. Therefore, it might be used as a new drug target to reactivate latent HIV-1.
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