β-Catenin induces transcriptional expression of PD-L1 to promote glioblastoma immune evasion.
β-Catenin induces transcriptional expression of PD-L1 to promote glioblastoma immune evasion.
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β-Catenin 诱导 PD-L1 转录表达促进胶质母细胞瘤免疫逃避
DOI：
10.1084/jem.20191115
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发表时间：
2020-11-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lyu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Du L;Lee JH;Jiang H;Wang C;Wang S;Zheng Z;Shao F;Xu D;Xia Y;Li J;Zheng Y;Qian X;Li X;Kim HR;Xing D;Liu P;Lu Z;Lyu J
PD-L1在癌症中的上调有助于肿瘤细胞的免疫逃避。我们的发现揭示了依赖AKT的β-连环蛋白激活诱导PD-L1上调的一个重要机制，并强调了β-连环蛋白激活在肿瘤免疫逃逸中的临床意义。PD-L1在癌症中的上调有助于肿瘤细胞的免疫逃避。在这里，我们发现Wnt配体和激活的EGFR诱导β-catenin/Tcf/Lef复合体与CD274基因启动子区域的结合，从而诱导PD-L1的表达，其中AKT的激活起着重要作用。β-连环蛋白缺失、AKT抑制或PTEN表达降低了肿瘤细胞中PD-L1的表达，增强了CD8+T细胞的活化和肿瘤的侵袭，抑制了肿瘤的生长，同时延长了小鼠的生存时间。临床上可用的AKT抑制剂和抗PD-1抗体的联合治疗克服了肿瘤免疫逃避，并极大地抑制了肿瘤的生长。此外，AKT介导的β-连环蛋白S552磷酸化和核β-连环蛋白与PD-L1的表达呈正相关，与肿瘤组织中CD8+T细胞的侵袭呈负相关，凸显了β-连环蛋白活化在肿瘤免疫逃逸中的临床意义。
PD-L1 up-regulation in cancer contributes to immune evasion by tumor cells. Our findings reveal an important mechanism of PD-L1 up-regulation elicited by AKT-dependent β-catenin activation and highlight the clinical significance of β-catenin activation in tumor immune evasion. PD-L1 up-regulation in cancer contributes to immune evasion by tumor cells. Here, we show that Wnt ligand and activated EGFR induce the binding of the β-catenin/TCF/LEF complex to the CD274 gene promoter region to induce PD-L1 expression, in which AKT activation plays an important role. β-Catenin depletion, AKT inhibition, or PTEN expression reduces PD-L1 expression in tumor cells, enhances activation and tumor infiltration of CD8+ T cells, and reduces tumor growth, accompanied by prolonged mouse survival. Combined treatment with a clinically available AKT inhibitor and an anti–PD-1 antibody overcomes tumor immune evasion and greatly inhibits tumor growth. In addition, AKT-mediated β-catenin S552 phosphorylation and nuclear β-catenin are positively correlated with PD-L1 expression and inversely correlated with the tumor infiltration of CD8+ T cells in human glioblastoma specimens, highlighting the clinical significance of β-catenin activation in tumor immune evasion.
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DOI：
10.1126/science.aac9935
发表时间：
2016-04-08
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Casey SC;Tong L;Li Y;Do R;Walz S;Fitzgerald KN;Gouw AM;Baylot V;Gütgemann I;Eilers M;Felsher DW
通讯作者：
Felsher DW
影响因子：
50.3
作者：
Lim SO;Li CW;Xia W;Cha JH;Chan LC;Wu Y;Chang SS;Lin WC;Hsu JM;Hsu YH;Kim T;Chang WC;Hsu JL;Yamaguchi H;Ding Q;Wang Y;Yang Y;Chen CH;Sahin AA;Yu D;Hortobagyi GN;Hung MC
通讯作者：
Hung MC
PD-1检查点途径的分子和生化方面。
DOI：
10.1056/nejmra1514296
发表时间：
2016-11-03
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Boussiotis VA
通讯作者：
Boussiotis VA
影响因子：
5.6
作者：
Kim JH;Park SY;Jun Y;Kim JY;Nam JS
通讯作者：
Nam JS
DOI：
10.1038/nrneurol.2011.100
发表时间：
2011-07-05
期刊：
Nature reviews. Neurology
影响因子：
--
作者：
Riddick G;Fine HA
通讯作者：
Fine HA