Targeting allostery in the Dynein motor domain with small molecule inhibitors.
Targeting allostery in the Dynein motor domain with small molecule inhibitors.
复制标题
DOI：
10.1016/j.chembiol.2021.04.024
复制
发表时间：
2021-10-21
影响因子：
8.6
通讯作者：
Kapoor TM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Santarossa CC;Mickolajczyk KJ;Steinman JB;Urnavicius L;Chen N;Hirata Y;Fukase Y;Coudray N;Ekiert DC;Bhabha G;Kapoor TM
细胞质动力蛋白是 AAA（与多种细胞活动相关的 ATP 酶）运动蛋白，负责微管负端定向的细胞内运输。动力蛋白异常大的尺寸、四个不同的核苷酸结合位点和构象动力学给有效和选择性化学抑制剂的设计带来了挑战。在这里，我们使用结构方法开发了一个模型，用于通过基于吡唑并嘧啶酮的化合物抑制特征良好的酿酒酵母动力蛋白构建体。这些数据以及动力蛋白运动和诱变研究的功能测定表明，这些化合物通过接合 AAA3 和 AAA4 结构域中的调节 ATP 酶位点来抑制动力蛋白，而不是通过与 AAA1 结构域中动力蛋白的主要催化位点相互作用。 AAA3 和 AAA4 中的双 Walker B 突变体是一种无活性的酶，表明抑制这些调节位点可以与化学抑制 AAA1 产生类似的效果。我们的研究结果揭示了如何设计化学抑制剂来破坏动力蛋白 AAA 域之间的变构通讯。桑塔罗莎等人。描述了一种基于吡唑并嘧啶酮的化合物，该化合物靶向动力蛋白中的两个 AAA 调节域以阻止其运动。这些数据表明动力蛋白的 AAA3 和 AAA4 结构域是可药物位点，并提供了可以指导抑制剂优化的框架。
Cytoplasmic dyneins are AAA (ATPase associated with diverse cellular activities) motor proteins responsible for microtubule minus-end-directed intracellular transport. Dynein’s unusually large size, four distinct nucleotide-binding sites, and conformational dynamics pose challenges for the design of potent and selective chemical inhibitors. Here we use structural approaches to develop a model for the inhibition of a well-characterized S. cerevisiae dynein construct by pyrazolo-pyrimidinone-based compounds. These data, along with functional assays of dynein motility and mutagenesis studies, suggest that the compounds inhibit dynein by engaging the regulatory ATPase sites in the AAA3 and AAA4 domains, and not by interacting with dynein’s main catalytic site in the AAA1 domain. A double Walker B mutant in AAA3 and AAA4 is an inactive enzyme, suggesting that inhibiting these regulatory sites can have a similar effect to chemically inhibiting AAA1. Our findings reveal how chemical inhibitors can be designed to disrupt allosteric communication across dynein’s AAA domains. Santarossa et al. describe a pyrazolo-pyrimidinone-based compound that targets two regulatory AAA domains in dynein to block its motility. These data show that the AAA3 and AAA4 domains of dynein are druggable sites and provide a framework that can guide inhibitor optimization.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1107/s2059798318009324
发表时间：
2018-09-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Klaholz BP;Moriarty NW;Poon BK;Sobolev OV;Terwilliger TC;Adams PD;Urzhumtsev A
通讯作者：
Urzhumtsev A
影响因子：
3.7
作者：
Hou, Yuqing;Witman, George B.
通讯作者：
Witman, George B.
影响因子：
8.6
作者：
Höing S;Yeh TY;Baumann M;Martinez NE;Habenberger P;Kremer L;Drexler HCA;Küchler P;Reinhardt P;Choidas A;Zischinsky ML;Zischinsky G;Nandini S;Ledray AP;Ketcham SA;Reinhardt L;Abo-Rady M;Glatza M;King SJ;Nussbaumer P;Ziegler S;Klebl B;Schroer TA;Schöler HR;Waldmann H;Sterneckert J
通讯作者：
Sterneckert J
DOI：
10.1007/978-1-4939-7271-5_4
发表时间：
2018
期刊：
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
影响因子：
--
作者：
Rao L;Hülsemann M;Gennerich A
通讯作者：
Gennerich A
影响因子：
64.5
作者：
Bhabha G;Cheng HC;Zhang N;Moeller A;Liao M;Speir JA;Cheng Y;Vale RD
通讯作者：
Vale RD