Restructured membrane contacts rewire organelles for human cytomegalovirus infection.
Restructured membrane contacts rewire organelles for human cytomegalovirus infection.
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DOI：
10.1038/s41467-022-32488-6
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发表时间：
2022-08-11
影响因子：
16.6
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
膜接触位点（MCSs）连接细胞器以协调跨空间和时间的细胞功能。虽然病毒重塑细胞器的复制周期，MCSs仍然在感染过程中很大程度上未被探索。在这里，我们设计了一个靶向蛋白质组学平台，用于同时测量所有细胞器中的MCS蛋白，并定义了古老β疱疹病毒人巨细胞病毒（HCMV）驱动的功能性病毒驱动的MCS改变。与超分辨率显微镜的整合以及与单纯疱疹病毒（HSV-1），甲型流感和β-冠状病毒HCoV-OC 43感染的比较揭示了时间敏感的接触调节，允许将抗病毒细胞器功能转换为前病毒细胞器功能。我们发现了一种稳定的ERA-ER包封结构（MENC）。随着HCMV感染的进展，MENC成为主要的HLA-ER接触表型，并依次招募束缚伴侣VAP-B和PTPIP 51，支持病毒产生。然而，过早的ER-线粒体束缚会激活STING和干扰素反应，引发细胞对抗感染。在过氧化物酶体，ACBD 5介导的ER接触平衡过氧化物酶体增殖与膜扩张，ACBD 5影响每种测试病毒的滴度。膜接触位点连接细胞器以协调细胞功能。比较疱疹病毒，流感和冠状病毒感染，作者定义了病毒驱动的细胞器接触位点的重新布线，揭示了ER-线粒体封装结构以及ER接触在前病毒过氧化物酶体重塑中的作用。
Membrane contact sites (MCSs) link organelles to coordinate cellular functions across space and time. Although viruses remodel organelles for their replication cycles, MCSs remain largely unexplored during infections. Here, we design a targeted proteomics platform for measuring MCS proteins at all organelles simultaneously and define functional virus-driven MCS alterations by the ancient beta-herpesvirus human cytomegalovirus (HCMV). Integration with super-resolution microscopy and comparisons to herpes simplex virus (HSV-1), Influenza A, and beta-coronavirus HCoV-OC43 infections reveals time-sensitive contact regulation that allows switching anti- to pro-viral organelle functions. We uncover a stabilized mitochondria-ER encapsulation structure (MENC). As HCMV infection progresses, MENCs become the predominant mitochondria-ER contact phenotype and sequentially recruit the tethering partners VAP-B and PTPIP51, supporting virus production. However, premature ER-mitochondria tethering activates STING and interferon response, priming cells against infection. At peroxisomes, ACBD5-mediated ER contacts balance peroxisome proliferation versus membrane expansion, with ACBD5 impacting the titers of each virus tested. Membrane contact sites link organelles to coordinate cell functions. Comparing herpesvirus, influenza, and coronavirus infections, the authors define the virus-driven rewiring of organelle contact sites, uncovering ER-mitochondria encapsulation structures as well as a role for ER contacts in pro-viral peroxisome remodeling.
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