Chemical biology. A bump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomain chemical probes.
Chemical biology. A bump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomain chemical probes.
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DOI：
10.1126/science.1249830
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发表时间：
2014-10-31
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ciulli A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baud MGJ;Lin-Shiao E;Cardote T;Tallant C;Pschibul A;Chan KH;Zengerle M;Garcia JR;Kwan TT;Ferguson FM;Ciulli A
小分子是探测单个蛋白质的生物学功能和治疗潜力的有用工具，但是当靶蛋白与其他蛋白质共享结构域时，实现选择性是具有挑战性的。Bromo和Extra-Terminal（BET）蛋白由于其在转录调控、表观遗传学和癌症中的作用而引起了人们的兴趣。BET布罗莫结构域（结合乙酰基-赖氨酸的蛋白质相互作用模块）已被有效的小分子抑制剂靶向，但这些抑制剂缺乏对单个家族成员的选择性。我们开发了现有小分子抑制剂I-BET/JQ 1的乙基衍生物，并表明其以纳摩尔亲和力结合亮氨酸/丙氨酸突变体溴结构域，并相对于野生型溴结构域实现高达540倍的选择性。细胞培养研究显示，仅阻断第一溴结构域就足以从染色质置换特异性BET蛋白Brd 4。这种方法的扩展可以帮助确定单个BET蛋白在人类生理学和疾病中的个体作用。
Small molecules are useful tools for probing the biological function and therapeutic potential of individual proteins, but achieving selectivity is challenging when the target protein shares structural domains with other proteins. The Bromo and Extra-Terminal (BET) proteins have attracted interest because of their roles in transcriptional regulation, epigenetics, and cancer. The BET bromodomains (protein interaction modules that bind acetyl-lysine) have been targeted by potent small-molecule inhibitors, but these inhibitors lack selectivity for individual family members. We developed an ethyl derivative of an existing small-molecule inhibitor, I-BET/JQ1, and showed that it binds leucine/alanine mutant bromodomains with nanomolar affinity and achieves up to 540-fold selectivity relative to wild-type bromodomains. Cell culture studies showed that blockade of the first bromodomain alone is sufficient to displace a specific BET protein, Brd4, from chromatin. Expansion of this approach could help identify the individual roles of single BET proteins in human physiology and disease.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
17.3
作者：
Gaj, Thomas;Gersbach, Charles A.;Barbas, Carlos F., III
通讯作者：
Barbas, Carlos F., III
影响因子：
16.6
作者：
Lamoureux, Francois;Baud'huin, Marc;Ory, Benjamin
通讯作者：
Ory, Benjamin
DOI：
10.1126/science.1232033
发表时间：
2013-02-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Mali P;Yang L;Esvelt KM;Aach J;Guell M;DiCarlo JE;Norville JE;Church GM
通讯作者：
Church GM
影响因子：
64.5
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS