Endocytosis regulates TDP-43 toxicity and turnover.
Endocytosis regulates TDP-43 toxicity and turnover.
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DOI：
10.1038/s41467-017-02017-x
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发表时间：
2017-12-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Buchan JR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu G;Coyne AN;Pei F;Vaughan S;Chaung M;Zarnescu DC;Buchan JR
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）是一种致死性运动神经元退行性疾病。ALS影响的运动神经元表现出异常定位的核RNA结合蛋白，TDP-43，进入细胞质聚集体，这有助于病理通过不清楚的机制。在这里，我们表明，TDP-43营业额和毒性部分取决于内吞途径。TDP-43抑制内吞作用，并与内吞蛋白强烈共定位，包括在ALS患者组织中。损害内吞作用增加TDP-43毒性、聚集和蛋白质水平，而增强内吞作用逆转这些表型。TDP-43 ALS苍蝇模型中的运动功能障碍也分别通过内吞功能的损害和增强而加剧和抑制。因此，内吞功能障碍可能是ALS病理的根本原因。已经表明，由受损的自噬或蛋白酶体功能引起的TDP-43周转受损是TDP-43积累的原因，这是ALS的标志。在这里，作者证明了内吞作用对于调节TDP-43周转和毒性也很重要。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron degenerative disease. ALS-affected motor neurons exhibit aberrant localization of a nuclear RNA binding protein, TDP-43, into cytoplasmic aggregates, which contributes to pathology via unclear mechanisms. Here, we demonstrate that TDP-43 turnover and toxicity depend in part upon the endocytosis pathway. TDP-43 inhibits endocytosis, and co-localizes strongly with endocytic proteins, including in ALS patient tissue. Impairing endocytosis increases TDP-43 toxicity, aggregation, and protein levels, whereas enhancing endocytosis reverses these phenotypes. Locomotor dysfunction in a TDP-43 ALS fly model is also exacerbated and suppressed by impairment and enhancement of endocytic function, respectively. Thus, endocytosis dysfunction may be an underlying cause of ALS pathology. Impaired turnover of TDP-43 by impaired autophagy or proteasomal function have been suggested to be the cause of TDP-43 accumulation, a hallmark of ALS. Here the authors demonstrate that endocytosis is also important for regulating TDP-43 turnover and toxicity.
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影响因子：
16
作者：
Ganley IG;Wong PM;Gammoh N;Jiang X
通讯作者：
Jiang X
影响因子：
14.8
作者：
Barmada, Sami J.;Serio, Andrea;Arjun, Arpana;Bilican, Bilada;Daub, Aaron;Ando, D. Michael;Tsvetkov, Andrey;Pleiss, Michael;Li, Xingli;Peisach, Daniel;Shaw, Christopher;Chandran, Siddharthan;Finkbeiner, Steven
通讯作者：
Finkbeiner, Steven
影响因子：
5.6
作者：
Feyder S;De Craene JO;Bär S;Bertazzi DL;Friant S
通讯作者：
Friant S
DOI：
10.1073/pnas.1202922109
发表时间：
2012-04-10
影响因子：
11.1
作者：
Bilican, Bilada;Serio, Andrea;Chandran, Siddharthan
通讯作者：
Chandran, Siddharthan
影响因子：
64.5
作者：
Buchan, J. Ross;Kolaitis, Regina-Maria;Parker, Roy
通讯作者：
Parker, Roy