RAB7L1 interacts with LRRK2 to modify intraneuronal protein sorting and Parkinson's disease risk.
RAB7L1 interacts with LRRK2 to modify intraneuronal protein sorting and Parkinson's disease risk.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2012.11.033
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发表时间：
2013-02-06
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Abeliovich A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
MacLeod DA;Rhinn H;Kuwahara T;Zolin A;Di Paolo G;McCabe BD;Marder KS;Honig LS;Clark LN;Small SA;Abeliovich A
最近的全基因组关联研究将人类基因组中的常见变异与帕金森病（PD）风险联系起来。在这里，我们表明，在两个这样的基因座，PARK16和LRRK2的变异的后果，是高度相关的，无论是在其对人类大脑转录组的广泛影响，未受影响的运营商，并在其与PD风险的关联。PARK16基因座基因RAB7L1在原代啮齿类动物神经元中的缺陷，或RAB7L1在果蝇多巴胺神经元中的直向同源物的缺陷，再现了在家族性PD突变型LRRK2的表达中观察到的变性，而RAB7L1过表达挽救了LRRK2突变型表型。RAB7L1或LRRK2中的PD相关缺陷导致内溶酶体和高尔基体分选缺陷和逆转录复合物的VPS35组分的缺陷。野生型VPS35的表达，而不是家族性PD相关突变形式，挽救了这些缺陷。总之，这些研究表明PD风险中存在逆转录酶和溶酶体途径的改变。
Recent genome-wide association studies have linked common variants in the human genome to Parkinson’s disease (PD) risk. Here we show that the consequences of variants at 2 such loci, PARK16 and LRRK2, are highly interrelated, both in terms of their broad impacts on human brain transcriptomes of unaffected carriers, and in terms of their associations with PD risk. Deficiency of the PARK16 locus gene RAB7L1 in primary rodent neurons, or of a RAB7L1 orthologue in Drosophila dopamine neurons, recapitulated degeneration observed with expression of a familial PD mutant form of LRRK2, whereas RAB7L1 overexpression rescued the LRRK2 mutant phenotypes. PD-associated defects in RAB7L1 or LRRK2 led to endolysosomal and Golgi apparatus sorting defects and deficiency of the VPS35 component of the retromer complex. Expression of wild-type VPS35, but not a familial PD-associated mutant form, rescued these defects. Taken together, these studies implicate retromer and lysosomal pathway alterations in PD risk.
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DOI：
10.1097/nen.0b013e3181b44ed8
发表时间：
2009-09
影响因子：
3.2
作者：
Higashi S;Moore DJ;Yamamoto R;Minegishi M;Sato K;Togo T;Katsuse O;Uchikado H;Furukawa Y;Hino H;Kosaka K;Emson PC;Wada K;Dawson VL;Dawson TM;Arai H;Iseki E
通讯作者：
Iseki E
影响因子：
25
作者：
Li, Yanping;Liu, Wencheng;Oo, Tinmarla F.;Wang, Lei;Tang, Yi;Jackson-Lewis, Vernice;Zhou, Chun;Geghman, Kindiya;Bogdanov, Mikhail;Przedborski, Serge;Beal, M. Flint;Burke, Robert E.;Li, Chenjian
通讯作者：
Li, Chenjian
影响因子：
3.3
作者：
Hermann, GJ;Schroeder, LK;Priess, JR
通讯作者：
Priess, JR
影响因子：
64.8
作者：
FISCHER, JA;GINIGER, E;PTASHNE, M
通讯作者：
PTASHNE, M
影响因子：
11.2
作者：
Biskup, Saskia;Moore, Darren J.;Dawson, Valina L.
通讯作者：
Dawson, Valina L.