LncTRPM2-AS inhibits TRIM21-mediated TRPM2 ubiquitination and prevents autophagy-induced apoptosis of macrophages in asthma.
LncTRPM2-AS inhibits TRIM21-mediated TRPM2 ubiquitination and prevents autophagy-induced apoptosis of macrophages in asthma.
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LncTRPM2-AS 抑制 TRIM21 介导的 TRPM2 泛素化并防止哮喘中自噬诱导的巨噬细胞凋亡
DOI：
10.1038/s41419-021-04437-6
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发表时间：
2021-12-13
影响因子：
9
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li X;Wang W;Shao Y;Zhou J;Huang J;Xu F;Gao X;Wu M;Dong Y;Wu W;Cai J;Wang J;Ye Y;Chen Z;Hao C;Yang Y;Zhang J
长链非编码rna （lncRNAs）在巨噬细胞发育中起着至关重要的作用，但对其在哮喘中的作用知之甚少。在这里，我们研究了lncRNA lncTRPM2-AS在哮喘中的作用，发现lncTRPM2-AS参与了巨噬细胞炎症的促进。lncTRPM2-AS下调可促进细胞凋亡，抑制IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、TGF-β等细胞因子的增殖和产生。rna免疫沉淀和质谱分析表明，TRPM2蛋白与lncTRPM2-AS和E3泛素连接酶TRIM21相互作用。LncTRPM2-AS沉默增强了TRIM21与TRPM2之间的相互作用，导致泛素相关的TRPM2降解水平升高。突变分析表明，TRPM2 K1218是trim21依赖性泛素化的关键位点。lncTRPM2-AS下调通过抑制TRPM2蛋白表达，显著降低细胞内钙水平，进而降低ROS水平，增加自噬，促进巨噬细胞凋亡，减少细胞因子产生，共同抑制巨噬细胞炎症。综上所述，我们的研究结果表明，lncTRPM2-AS通过TRIM21阻断TRPM2的泛素化，抑制自噬诱导的细胞凋亡，这可能有助于哮喘中的巨噬细胞炎症。
Long non-coding RNAs (lncRNAs) play a crucial role in macrophage development but little is known about their role in asthma. Here, we investigated the role of lncRNA lncTRPM2-AS in asthma and found that lncTRPM2-AS participates in the promotion of macrophage inflammation. Downregulation of lncTRPM2-AS promoted apoptosis and inhibited proliferation and production of cytokines including IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, and TGF-β. RNA-immunoprecipitation and mass spectrometry indicated that the protein TRPM2 interacted with both lncTRPM2-AS and the E3 ubiquitin ligase TRIM21. LncTRPM2-AS silencing enhanced the interaction between TRIM21 and TRPM2, resulting in elevated levels of ubiquitin-related degradation of TRPM2. Mutation analysis indicated that TRPM2 K1218 is a key site for TRIM21-dependent ubiquitination. Downregulation of lncTRPM2-AS significantly decreased intracellular calcium levels by restraining TRPM2 protein expression, which in turn decreased ROS levels and increased autophagy to promote macrophage apoptosis and reduce cytokine production, together inhibiting macrophage inflammation. Taken together, our findings demonstrate that lncTRPM2-AS blocks the ubiquitination of TRPM2 via TRIM21 and inhibits autophagy-induced apoptosis which may contribute to macrophage inflammation in asthma.
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通讯作者：
Annesi-Maesano I