A Small-Molecule Inhibitor of Iron-Sulfur Cluster Assembly Uncovers a Link between Virulence Regulation and Metabolism in Staphylococcus aureus.
A Small-Molecule Inhibitor of Iron-Sulfur Cluster Assembly Uncovers a Link between Virulence Regulation and Metabolism in Staphylococcus aureus.
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铁硫簇组装的小分子抑制剂揭示了金黄色葡萄球菌毒力调节与代谢之间的联系。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2016.09.012
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发表时间：
2016-11-17
影响因子：
8.6
通讯作者：
Skaar EP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choby JE;Mike LA;Mashruwala AA;Dutter BF;Dunman PM;Sulikowski GA;Boyd JM;Skaar EP
金黄色葡萄球菌的耐药性问题日益严重，需要发现新的小分子干预治疗靶点。药物发现的一个主要障碍是确定从高通量表型测定中选择的分子的靶标。在这里，我们表明，一个小分子称为'882的毒性是依赖于组成活动的S。金黄色葡萄球菌毒力调节因子SaeRS，揭示了毒力因子产生和能量产生之间的联系。一系列的遗传、生理和生化分析表明，'882抑制铁-硫（Fe-S）簇组装最有可能是通过抑制合成Fe-S簇的Suf复合物。为了支持这一点，'882补充导致Fe-S簇依赖性酶乌头酸酶的活性降低。关于'882效应的进一步信息加深了我们对毒力调节的理解，并证明了小分子调节S.金黄色葡萄球菌和其他病原体。
The rising problem of antimicrobial resistance in Staphylococcus aureus necessitates the discovery of novel therapeutic targets for small-molecule intervention. A major obstacle of drug discovery is identifying the target of molecules selected from high-throughput phenotypic assays. Here, we show that the toxicity of a small molecule termed ’882 is dependent on the constitutive activity of the S. aureus virulence regulator SaeRS, uncovering a link between virulence factor production and energy generation. A series of genetic, physiological, and biochemical analyses reveal that ’882 inhibits iron-sulfur (Fe-S) cluster assembly most likely through inhibition of the Suf complex, which synthesizes Fe-S clusters. In support of this, ’882 supplementation results in decreased activity of the Fe-S cluster-dependent enzyme aconitase. Further information regarding the effects of ’882 has deepened our understanding of virulence regulation and demonstrates the potential for small-molecule modulation of Fe-S cluster assembly in S. aureus and other pathogens.
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Skaar EP
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