Dysregulation of Mdm2 and Mdm4 alternative splicing underlies motor neuron death in spinal muscular atrophy.
Dysregulation of Mdm2 and Mdm4 alternative splicing underlies motor neuron death in spinal muscular atrophy.
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DOI：
10.1101/gad.316059.118
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发表时间：
2018-08-01
影响因子：
10.5
通讯作者：
Pellizzoni L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Van Alstyne M;Simon CM;Sardi SP;Shihabuddin LS;Mentis GZ;Pellizzoni L
货车Alstyne等人表明，Mdm 2和Mdm 4选择性剪接的SMN依赖性调节的丧失是SMA中p53介导的运动神经元死亡的基础，建立了snRNP功能障碍和神经变性之间的因果关系。运动神经元存活蛋白（SMN）的普遍缺乏会导致运动神经元死亡，这是神经退行性疾病脊髓性肌萎缩症（SMA）的一个标志，其机制尚不清楚。在这里，我们表明，SMN的剪接体的小核核糖核蛋白（snRNP）的装配功能调节选择性剪接的MDM2和MDM4，两个非冗余的抑制剂p53。关键Mdm 2和Mdm 4外显子的减少在SMA运动神经元中最为突出，并与体内snRNP减少和p53激活相关。重要的是，增加由SMN调节的Mdm 2和Mdm 4外显子的跳跃是必要的，并且足以协同地引起野生型小鼠中的强有力的p53激活。相反，全长Mdm 2和Mdm 4的恢复抑制SMA小鼠中的p53诱导和运动神经元变性。这些研究结果表明，Mdm 2和Mdm 4选择性剪接的SMN依赖性调节的丧失是SMA中p53介导的运动神经元死亡的基础，建立了snRNP功能障碍和神经变性之间的因果关系。
Van Alstyne et al. show that loss of SMN-dependent regulation of Mdm2 and Mdm4 alternative splicing underlies p53-mediated death of motor neurons in SMA, establishing a causal link between snRNP dysfunction and neurodegeneration. Ubiquitous deficiency in the survival motor neuron (SMN) protein causes death of motor neurons—a hallmark of the neurodegenerative disease spinal muscular atrophy (SMA)—through poorly understood mechanisms. Here, we show that the function of SMN in the assembly of spliceosomal small nuclear ribonucleoproteins (snRNPs) regulates alternative splicing of Mdm2 and Mdm4, two nonredundant repressors of p53. Decreased inclusion of critical Mdm2 and Mdm4 exons is most prominent in SMA motor neurons and correlates with both snRNP reduction and p53 activation in vivo. Importantly, increased skipping of Mdm2 and Mdm4 exons regulated by SMN is necessary and sufficient to synergistically elicit robust p53 activation in wild-type mice. Conversely, restoration of full-length Mdm2 and Mdm4 suppresses p53 induction and motor neuron degeneration in SMA mice. These findings reveal that loss of SMN-dependent regulation of Mdm2 and Mdm4 alternative splicing underlies p53-mediated death of motor neurons in SMA, establishing a causal link between snRNP dysfunction and neurodegeneration.
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影响因子：
64.5
作者：
Cooper TA;Wan L;Dreyfuss G
通讯作者：
Dreyfuss G
影响因子：
11.2
作者：
Duan, WZ;Zhu, XX;Mattson, MP
通讯作者：
Mattson, MP
DOI：
10.1073/pnas.1613181114
发表时间：
2017-03-21
影响因子：
11.1
作者：
Jangi, Mohini;Fleet, Christina;Staropoli, John F.
通讯作者：
Staropoli, John F.
DOI：
10.1006/bbrc.1997.6301
发表时间：
1997-03-17
影响因子：
3.1
作者：
Kitamura, Y;Shimohama, S;Taniguchi, T
通讯作者：
Taniguchi, T
与电机电路函数必不可少的SMN依赖性U12剪接事件。
影响因子：
64.5
作者：
Lotti F;Imlach WL;Saieva L;Beck ES;Hao le T;Li DK;Jiao W;Mentis GZ;Beattie CE;McCabe BD;Pellizzoni L
通讯作者：
Pellizzoni L