An engineered pancreatic cancer model with intra-tumoral heterogeneity of driver mutations.
An engineered pancreatic cancer model with intra-tumoral heterogeneity of driver mutations.
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DOI：
10.1039/d0lc00707b
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发表时间：
2020-10-21
期刊：
影响因子：
6.1
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种具有显著肿瘤内异质性（ITH）的复杂疾病。目前，没有可靠的PDAC肿瘤模型可以以受控的方式呈现ITH谱。我们开发了一种体外微流体肿瘤模型，该模型模拟了使用来自基因工程小鼠模型的癌细胞的人PDAC的关键驱动突变的异质积累。这些鼠胰腺癌细胞系具有KPC（Kras和Trp 53突变）和KIC基因型（Kras突变和Cdkn 2a缺失）。此外，KIC基因型具有两种不同的表型-间充质或上皮。肿瘤模型模拟人PDAC的ITH以研究ITH对吉西他滨反应的影响。结果显示由ITH诱导的吉西他滨抗性。值得注意的是，它表明癌细胞与细胞之间的相互作用可能通过上皮-间充质转化诱导吉西他滨耐药性。肿瘤模型可以提供一个有用的试验平台，研究异质性癌细胞亚群之间的相互作用机制。
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a complex disease with significant intra-tumoral heterogeneity (ITH). Currently, no reliable PDAC tumor model is available that can present ITH profiles in a controlled manner. We develop an in vitro microfluidic tumor model mimicking the heterogeneous accumulation of key driver mutations of human PDAC using cancer cells derived from genetically engineered mouse models. These murine pancreatic cancer cell lines have KPC (Kras and Trp53 mutations) and KIC genotypes (Kras mutation and Cdkn2a deletion). Also, the KIC genotypes have two distinct phenotypes – mesenchymal or epithelial. The tumor model mimics the ITH of human PDAC to study the effects of ITH on the gemcitabine response. The results show gemcitabine resistance induced by ITH. Remarkably, it shows that cancer cell–cell interactions induce the gemcitabine resistance potentially through epithelial–mesenchymal-transition. The tumor model can provide a useful testbed to study interaction mechanisms between heterogeneous cancer cell subpopulations.
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