Reconstruction of the human blood-brain barrier in vitro reveals a pathogenic mechanism of APOE4 in pericytes.
Reconstruction of the human blood-brain barrier in vitro reveals a pathogenic mechanism of APOE4 in pericytes.
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DOI：
10.1038/s41591-020-0886-4
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发表时间：
2020-06
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Tsai LH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blanchard JW;Bula M;Davila-Velderrain J;Akay LA;Zhu L;Frank A;Victor MB;Bonner JM;Mathys H;Lin YT;Ko T;Bennett DA;Cam HP;Kellis M;Tsai LH
在阿尔茨海默病（AD）中，淀粉样蛋白沿着脑血管沿着，导致称为脑淀粉样蛋白血管病（CAA）的病症，其损害血脑屏障（BBB）功能并加速认知退化。APOE 4是CAA最强的危险因素，但这种遗传易感性的机制尚不清楚。在这里，我们开发了一个基于iPSC的3D模型，该模型概括了体外人类BBB的解剖学和生理学特性。与CAA相似，我们的体外BBB显示APOE 4中的淀粉样蛋白积累显著多于APOE 3。组合实验表明，钙调磷酸酶/NFAT信号和APOE在周细胞样壁细胞的失调诱导APOE 4相关的CAA病理。在人脑中，我们确定APOE和NFAT在APOE 4载体的周细胞中选择性失调，并且抑制钙调磷酸酶/NFAT信号传导在体外和体内减少APOE 4相关CAA病理。我们的研究揭示了周细胞在APOE 4介导的CAA中的作用，并强调了钙调神经磷酸酶/NFAT信号转导作为CAA和AD的治疗靶点。
In Alzheimer’s disease (AD), amyloid deposits along the brain vasculature leading to a condition known as cerebral amyloid angiopathy (CAA), which impairs blood-brain barrier (BBB) function and accelerates cognitive degeneration. APOE4 is the strongest risk factor for CAA, yet the mechanisms underlying this genetic susceptibility are unknown. Here, we developed an iPSC-based 3D model that recapitulates anatomical and physiological properties of the human BBB in vitro. Similar to CAA, our in vitro BBB displayed significantly more amyloid accumulation in APOE4 compared to APOE3. Combinatorial experiments revealed that dysregulation of Calcineurin/NFAT-signaling and APOE in pericyte-like mural cells induces APOE4-associated CAA pathology. In the human brain, we identify APOE and NFAT are selectively dysregulated in pericytes of APOE4-carriers, and that inhibiting calcineurin/NFAT-signaling reduces APOE4-associated CAA pathology in vitro and in vivo. Our study reveals the role of pericytes in APOE4-mediated CAA and highlights calcineurin/NFAT-signaling as a therapeutic target in CAA and AD.
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影响因子：
16.2
作者：
Lin YT;Seo J;Gao F;Feldman HM;Wen HL;Penney J;Cam HP;Gjoneska E;Raja WK;Cheng J;Rueda R;Kritskiy O;Abdurrob F;Peng Z;Milo B;Yu CJ;Elmsaouri S;Dey D;Ko T;Yankner BA;Tsai LH
通讯作者：
Tsai LH
影响因子：
64.8
作者：
Israel, Mason A.;Yuan, Shauna H.;Bardy, Cedric;Reyna, Sol M.;Mu, Yangling;Herrera, Cheryl;Hefferan, Michael P.;Van Gorp, Sebastiaan;Nazor, Kristopher L.;Boscolo, Francesca S.;Carson, Christian T.;Laurent, Louise C.;Marsala, Martin;Gage, Fred H.;Remes, Anne M.;Koo, Edward H.;Goldstein, Lawrence S. B.
通讯作者：
Goldstein, Lawrence S. B.
DOI：
10.3233/jad-179939
发表时间：
2018
期刊：
Journal of Alzheimer's disease : JAD
影响因子：
--
作者：
Bennett DA;Buchman AS;Boyle PA;Barnes LL;Wilson RS;Schneider JA
通讯作者：
Schneider JA
影响因子：
9.8
作者：
He L;Vanlandewijck M;Mäe MA;Andrae J;Ando K;Del Gaudio F;Nahar K;Lebouvier T;Laviña B;Gouveia L;Sun Y;Raschperger E;Segerstolpe Å;Liu J;Gustafsson S;Räsänen M;Zarb Y;Mochizuki N;Keller A;Lendahl U;Betsholtz C
通讯作者：
Betsholtz C
影响因子：
8.8
作者：
Kumar A;D'Souza SS;Moskvin OV;Toh H;Wang B;Zhang J;Swanson S;Guo LW;Thomson JA;Slukvin II
通讯作者：
Slukvin II