Cell-type specific expression of p11 controls cocaine reward.
Cell-type specific expression of p11 controls cocaine reward.
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DOI：
10.1016/j.biopsych.2014.02.012
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发表时间：
2014-11-15
影响因子：
10.6
通讯作者：
Kaplitt, Michael G.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Arango-Lievano, Margarita;Schwarz, Justin T.;Vernov, Mary;Wilkinson, Matthew B.;Bradbury, Kathryn;Feliz, Akira;Marongiu, Roberta;Gelfand, Yaroslav;Warner-Schmidt, Jennifer;Nestler, Eric J.;Greengard, Paul;Russo, Scott J.;Kaplitt, Michael G.
关键词：
抑郁症和可卡因成瘾之间的高并发率表明它们具有共同的分子机制和解剖学途径。边缘结构，如伏隔核 (NAc)，在这两种疾病中都发挥着至关重要的作用，但这些结构内的不同细胞类型如何促进发病机制仍然难以捉摸。 NAc 中 p11 (S100A10) 的下调会引起小鼠抑郁样行为，但其在药物成瘾中的作用尚不清楚。我们结合小鼠遗传学和病毒策略来确定整个 NAc 内 p11 水平的滴定如何影响可卡因对行为（每组 6 至 8 只小鼠）和分子相关性（3 个实验，每组 5 至 8 只小鼠）的奖励作用。最后，在不同的 NAc 多巴胺感受神经元亚群中操纵 p11 表达，可以区分 p11 对可卡因奖赏的细胞类型特异性影响（每组 5 至 8 只小鼠）。我们证明 p11 基因敲除小鼠具有增强的可卡因条件性位置偏好 (CPP)，这是通过野生型小鼠 NAc 中 p11 的局部下调来重现的。在野生型小鼠中，可卡因降低了 NAc 中 p11 的表达，而仅在 NAc 中 p11 过度表达则降低了可卡因 CPP。最后，我们确定表达中型棘神经元 (MSN) 的多巴胺受体 1 (D1) 是 p11 对可卡因奖赏影响的关键介质。我们的数据提供证据表明，NAc（特别是表达 D1 的 MSN）中 p11 稳态的破坏可能是可卡因奖励作用的病理生理机制的基础。对抗 p11 水平适应不良的治疗可能为可卡因成瘾提供新的治疗机会。
The high rate of comorbidity between depression and cocaine addiction suggests shared molecular mechanisms and anatomical pathways. Limbic structures, such as the Nucleus Accumbens (NAc), play a crucial role in both disorders, yet how different cell types within these structures contribute to the pathogenesis remains elusive. Downregulation of p11 (S100A10) specifically in the NAc elicits depressive like behaviors in mice but its role in drug addiction is unknown. We combine mouse genetics and viral strategies to determine how the titration of p11 levels within the entire NAc affects the rewarding actions of cocaine on behavior (6 to 8 mice per group) and molecular correlates (3 experiments, 5 to 8 mice per group). Finally, the manipulation of p11 expression in distinct NAc dopaminoceptive neuronal subsets distinguished cell type specific effects of p11 on cocaine reward (5 to 8 mice per group). We demonstrate that p11 knockout mice have enhanced cocaine conditioned place preference (CPP), which is reproduced by the focal downregulation of p11 in the NAc of wild-type mice. In wild-type mice, cocaine reduced p11 expression in the NAc, while p11 overexpression exclusively in the NAc reduced cocaine CPP. Finally, we identify dopamine receptor-1 (D1) expressing medium spiny neurons (MSNs) as key mediators of p11’s effects on cocaine reward. Our data provide evidence that disruption of p11 homeostasis in the NAc particularly in D1 expressing MSNs may underlie pathophysiological mechanisms of cocaine rewarding action. Treatments to counter maladaptation of p11 levels may provide novel therapeutic opportunities for cocaine addiction.
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DOI：
10.1523/jneurosci.0224-12.2012
发表时间：
2012-07-04
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Nelson AB;Hang GB;Grueter BA;Pascoli V;Luscher C;Malenka RC;Kreitzer AC
通讯作者：
Kreitzer AC
影响因子：
15.9
作者：
Der-Avakian A;Markou A
通讯作者：
Markou A
影响因子：
2.5
作者：
LEMOINE, C;TISON, F;BLOCH, B
通讯作者：
BLOCH, B
影响因子：
17.7
作者：
Kalivas, PW;Volkow, ND
通讯作者：
Volkow, ND
影响因子：
25
作者：
Martin, Miquel;T Chen, Billy;Bonci, Antonello
通讯作者：
Bonci, Antonello