CC chemokine receptor 4 is required for experimental autoimmune encephalomyelitis by regulating GM-CSF and IL-23 production in dendritic cells
CC chemokine receptor 4 is required for experimental autoimmune encephalomyelitis by regulating GM-CSF and IL-23 production in dendritic cells
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CC 趋化因子受体 4 通过调节树突状细胞中 GM-CSF 和 IL-23 的产生，是实验性自身免疫性脑脊髓炎所必需的
DOI：
10.1073/pnas.1114153109
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Alferink J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Poppensieker K;Otte DM;Schürmann B;Limmer A;Dresing P;Drews E;Schumak B;Klotz L;Raasch J;Mildner A;Waisman A;Scheu S;Knolle P;Förster I;Prinz M;Maier W;Zimmer A;Alferink J
树突状细胞(DC)在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发生发展中起关键作用。然而，它们控制疾病的机制仍有待确定。本研究证实DC表达CC趋化因子受体4(CCR4)是诱导EAE所必需的。CCR4−/−小鼠表现出对EAE的抵抗力增强，这与中枢神经系统中IL-23和GM-CSF的表达减少有关。在骨髓嵌合体的髓系细胞上恢复CCR4，或脑内微量注射CCR4活性的DC，而不是巨噬细胞，可以恢复CCR4−/−小鼠的EAE，表明CCR4+的DC是EAE发生的细胞介质。从机制上讲，CCR4−/−DC在产生GM-CSF和IL-23以及维持TH-17方面的效率较低。脊髓内IL-23重组可恢复CCR4−/−小鼠的EAE，而脑内接种IL-23−/−DC或GM-CSF−/−DC不能诱发疾病。因此，依赖CCR4的DC产生的GM-CSF是这些细胞释放IL-23所必需的，这是EAE发展的主要组成部分。我们的研究确定了CCR4在调节EAE的DC功能中的独特作用，通过靶向CCR4这一特定类型的细胞，具有治疗CNS自身免疫的潜力。
Dendritic cells (DCs) are pivotal for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). However, the mechanisms by which they control disease remain to be determined. This study demonstrates that expression of CC chemokine receptor 4 (CCR4) by DCs is required for EAE induction. CCR4−/−mice presented enhanced resistance to EAE associated with a reduction in IL-23 and GM-CSF expression in the CNS. Restoring CCR4 on myeloid cells in bone marrow chimeras or intracerebral microinjection of CCR4-competent DCs, but not macrophages, restored EAE in CCR4−/−mice, indicating that CCR4+DCs are cellular mediators of EAE development. Mechanistically, CCR4−/−DCs were less efficient in GM-CSF and IL-23 production and also TH-17 maintenance. Intraspinal IL-23 reconstitution restored EAE in CCR4−/−mice, whereas intracerebral inoculation using IL-23−/−DCs or GM-CSF−/−DCs failed to induce disease. Thus, CCR4-dependent GM-CSF production in DCs required for IL-23 release in these cells is a major component in the development of EAE. Our study identified a unique role for CCR4 in regulating DC function in EAE, harboring therapeutic potential for the treatment of CNS autoimmunity by targeting CCR4 on this specific cell type.
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通讯作者：
Kurts, Christian
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作者：
U. Yamashita;E. Kuroda
通讯作者：
U. Yamashita;E. Kuroda
DOI：
10.1196/annals.1394.023
发表时间：
2007-01-01
期刊：
HOW DO WE BEST EMPLOY ANIMAL MODELS FOR TYPE 1 DIABETES AND MULTIPLE SCLEROSIS?
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Bailey, Samantha L.
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作者：
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Ransohoff RM