Conserved Residue Asn-145 in the C-Terminal Heptad Repeat Region of HIV-1 gp41 is Critical for Viral Fusion and Regulates the Antiviral Activity of Fusion Inhibitors
Conserved Residue Asn-145 in the C-Terminal Heptad Repeat Region of HIV-1 gp41 is Critical for Viral Fusion and Regulates the Antiviral Activity of Fusion Inhibitors
复制标题
HIV-1 gp41 C 端七肽重复区域中的保守残基 Asn-145 对于病毒融合至关重要，并调节融合抑制剂的抗病毒活性
DOI：
10.3390/v11070609
复制
发表时间：
2019-07
期刊：
影响因子：
4.7
通讯作者：
He Yuxian
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Geng Xiuzhu;Liu Zixuan;Yu Danwei;Qin Bo;Zhu Yuanmei;Cui Sheng;Chong Huihui;He Yuxian
HIV-1进入靶细胞是由其包膜（Env）糖蛋白介导的，所述包膜糖蛋白由受体结合亚基gp120和融合蛋白gp41组成。gp41 N-和C-末端七肽重复序列（NHR和NH4）重折叠成六螺旋束（6-HB）构象，驱动病毒和细胞膜紧密并置，并产生大量能量以克服导致膜融合的动力学屏障。在这项研究中，我们专注于表征单个Asn-145残基的结构和功能特性，该残基位于gp41的中间位点，并且在所有HIV-1，HIV-2和猿猴免疫缺陷病毒（SIV）分离株中非常保守。通过突变分析，我们发现Asn-145在Env介导的细胞-细胞融合和HIV-1进入中起关键作用。通过圆二色谱（CD）和等温滴定量热法（ITC）测定，用丙氨酸（N145A）取代Asn-145严重削弱了NHR与β螺旋之间的相互作用。Asn-145也被证实对于CHR衍生肽融合抑制剂的抗病毒活性是重要的，并且充当抑制效力的转折点。有趣的是，Asn-145可以调节抑制剂N端M-T钩结构的功能，并显示出与C端IDL锚相当的活性。晶体学研究进一步证明了6-HB结构中Asn-145介导的螺旋间和螺旋内相互作用的重要性。综合起来，本研究结果为HIV-1 gp41的结构与功能关系以及gp41依赖性融合抑制剂的结构与活性关系提供了有价值的信息。
Entry of HIV-1 into target cells is mediated by its envelope (Env) glycoprotein composed of the receptor binding subunit gp120 and the fusion protein gp41. Refolding of the gp41 N- and C-terminal heptad repeats (NHR and CHR) into a six-helix bundle (6-HB) conformation drives the viral and cellular membranes in close apposition and generates huge amounts of energy to overcome the kinetic barrier leading to membrane fusion. In this study, we focused on characterizing the structural and functional properties of a single Asn-145 residue, which locates at the middle CHR site of gp41 and is extremely conserved among all the HIV-1, HIV-2, and simian immunodeficiency virus (SIV) isolates. By mutational analysis, we found that Asn-145 plays critical roles for Env-mediated cell-cell fusion and HIV-1 entry. As determined by circular dichroism (CD) spectroscopy and isothermal titration calorimetry (ITC), the substitution of Asn-145 with alanine (N145A) severely impaired the interactions between the NHR and CHR helices. Asn-145 was also verified to be important for the antiviral activity of CHR-derived peptide fusion inhibitors and served as a turn-point for the inhibitory potency. Intriguingly, Asn-145 could regulate the functionality of the M-T hook structure at the N-terminus of the inhibitors and displayed comparable activities with the C-terminal IDL anchor. Crystallographic studies further demonstrated the importance of Asn-145-mediated interhelical and intrahelical interactions in the 6-HB structure. Combined, the present results have provided valuable information for the structure-function relationship of HIV-1 gp41 and the structure-activity relationship of gp41-dependent fusion inhibitors.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.9
作者：
Redman JS;Francis JN;Marquardt R;Papac D;Mueller AL;Eckert DM;Welch BD;Kay MS
通讯作者：
Kay MS
针对 Gp41 口袋的短肽 HIV-1 融合抑制剂作用机制的结构见解
影响因子：
5.7
作者：
Zhang X;Zhu Y;Hu H;Zhang S;Wang P;Chong H;He J;Wang X;He Y
通讯作者：
He Y
在基于肽的 HIV-1 融合抑制剂中添加人工尾锚以提高其效力和耐药性。
DOI：
10.3390/molecules22111996
发表时间：
2017-11-20
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Su S;Ma Z;Hua C;Li W;Lu L;Jiang S
通讯作者：
Jiang S
两个 M-T 钩残基大大提高了 HIV-1 融合抑制剂 SC29EK 的抗病毒活性和耐药性
影响因子：
3.3
作者：
Chong H;Qiu Z;Sun J;Qiao Y;Li X;He Y
通讯作者：
He Y
影响因子：
--
作者：
Véronique Monjardet-Bas;M. Elizondo-Riojas;J. Chottard;J. Kozelka
通讯作者：
Véronique Monjardet-Bas;M. Elizondo-Riojas;J. Chottard;J. Kozelka