Catalytic Space Engineering as a Strategy to Activate C-H Oxidation on 5-Methylcytosine in Mammalian Genome.
Catalytic Space Engineering as a Strategy to Activate C-H Oxidation on 5-Methylcytosine in Mammalian Genome.
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催化空间工程作为哺乳动物基因组中激活5-甲基胞嘧啶C-H氧化的策略。
DOI：
10.1021/jacs.1c03815
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发表时间：
2021-08-11
影响因子：
15
通讯作者：
Islam, Kabirul
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sappa, Sushma;Dey, Debasis;Sudhamalla, Babu;Islam, Kabirul
酶催化作用的条件性改造是蛋白质工程领域的一个艰巨挑战。在此，我们采取了一种独特的活性位点工程策略来控制催化结果。以10 - 11易位（泰特）酶为范例，我们发现具有扩展活性位点的变体显著增强5-甲基胞嘧啶（5 mC）中的多步C-H氧化，而拥挤的空腔导致单步催化装置。我们进一步确定了一个进化上保守的残基在泰特家族具有显着的催化导向能力。活化变体证明了其氧化染色体DNA中的5 mC的能力，以增强包括在人类肿瘤形成中沉默的肿瘤抑制因子的基因的表达。
Conditional remodeling of enzyme catalysis is a formidable challenge in protein engineering. Herein, we have undertaken a unique active site engineering tactic to command catalytic outcome. With ten-eleven translocation (TET) enzyme as a paradigm, we show that variants with an expanded active site significantly enhance multi-step C-H oxidation in 5-methylcytosine (5mC) whereas a crowded cavity leads to a single-step catalytic apparatus. We further identify an evolutionarily conserved residue in the TET family with a remarkable catalysis-directing ability. The activating variant demonstrated its prowess to oxidize 5mC in chromosomal DNA for potentiating expression of genes including tumor suppressors silenced in human neoplasia.
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