The ERAD system is restricted by elevated ceramides.
The ERAD system is restricted by elevated ceramides.
复制标题
DOI：
10.1126/sciadv.add8579
复制
发表时间：
2023-01-13
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
内质网（ER）中错误折叠的蛋白质通过称为ER相关降解（ERAD）的过程被去除。ERAD通过一个完整的膜蛋白质质量控制系统发生，该系统识别底物，使底物跨膜逆转位，并从膜中泛素化和提取底物，以在胞质蛋白酶体中降解。虽然已知ERAD系统调节脂质生物合成酶，但细胞膜的脂质组成对ERAD系统的调节仍未探索。在这里，我们报告说，ER膜组成影响ERAD功能失能基板提取。无偏脂质组学分析显示，特定的超长链神经酰胺的升高导致ER膜中泛素化底物水平的显著增加，并伴随着减少细胞质中提取的底物。这项工作揭示了一个以前未被认识的机制，其中ER膜脂质重塑改变ERAD的活性。神经酰胺的蓄积抑制ER相关的降解系统，防止底物降解。
Misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) are removed through a process known as ER-associated degradation (ERAD). ERAD occurs through an integral membrane protein quality control system that recognizes substrates, retrotranslocates the substrates across the membrane, and ubiquitinates and extracts the substrates from the membrane for degradation at the cytosolic proteasome. While ERAD systems are known to regulate lipid biosynthetic enzymes, the regulation of ERAD systems by the lipid composition of cellular membranes remains unexplored. Here, we report that the ER membrane composition influences ERAD function by incapacitating substrate extraction. Unbiased lipidomic profiling revealed that elevation of specific very-long-chain ceramides leads to a marked increase in the level of ubiquitinated substrates in the ER membrane and concomitantly reduces extracted substrates in the cytoplasm. This work reveals a previously unrecognized mechanism in which ER membrane lipid remodeling changes the activity of ERAD. Accumulation of ceramide inhibits ER associated degradation systems, preventing substrate degradation.
登录
查看更多内容
影响因子：
8.8
作者：
Christiano R;Nagaraj N;Fröhlich F;Walther TC
通讯作者：
Walther TC
影响因子：
3.6
作者：
Cerantola, Vanessa;Guillas, Isabelle;Conzelmann, Andreas
通讯作者：
Conzelmann, Andreas
DOI：
10.1073/pnas.92.26.12275
发表时间：
1995-12-19
影响因子：
11.1
作者：
Chang, Y;Abe, A;Shayman, JA
通讯作者：
Shayman, JA
影响因子：
4.6
作者：
Cozma C;Iurașcu MI;Eichler S;Hovakimyan M;Brandau O;Zielke S;Böttcher T;Giese AK;Lukas J;Rolfs A
通讯作者：
Rolfs A
病毒感染中的神经酰胺和相关分子。
影响因子：
5.6
作者：
Beckmann N;Becker KA
通讯作者：
Becker KA