Combination therapy prevents amyloid-dependent and -independent structural changes.
Combination therapy prevents amyloid-dependent and -independent structural changes.
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DOI：
10.1016/j.neurobiolaging.2010.12.007
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发表时间：
2012-07
影响因子：
4.2
通讯作者：
Siman R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Malthankar-Phatak G;Poplawski S;Toraskar N;Siman R
阿尔茨海默病（AD）的神经病理学特征在表达家族性AD致突变的转基因小鼠中重现，但异位转基因过表达使得难以将这些异常与疾病发病机制联系起来。或者，APP/PS-1双敲入小鼠（DKI）产生具有正常水平和调节对照的突变APP和PS-1。在这里，我们通过从8月龄开始用淀粉样蛋白-β接种DKI小鼠来研究淀粉样蛋白对脑结构和神经可塑性的影响。在14个月时，疫苗接种阻断了大脑淀粉样蛋白沉积及其伴随的小胶质细胞活化。神经元异常仅在斑块内明显，包括轴突、树突、终末和棘的限制性丢失和畸形。淀粉样蛋白沉积的阻断恢复了神经系统的完整性。去除淀粉样蛋白并不能挽救海马神经祖细胞和神经母细胞数量的减少，但是在淀粉样蛋白-β疫苗接种的基础上增加一个月的自愿运动，显著刺激了海马神经发生。这些结果鉴定了AD的DKI小鼠模型中的淀粉样蛋白依赖性和非依赖性结构变化。结合运动与淀粉样蛋白定向免疫治疗产生更大的脑结构和神经可塑性的恢复比单独使用任何一种策略。
Neuropathological features of Alzheimer’s disease (AD) are recapitulated in transgenic mice expressing familial AD-causing mutations, but ectopic transgene overexpression makes it difficult to relate these abnormalities to disease pathogenesis. Alternatively, the APP/PS-1 double knock-in mouse (DKI) produces mutant APP and PS-1 with normal levels and regulatory controls. Here, we investigated effects of amyloid on brain structure and neuroplasticity by vaccinating DKI mice with amyloid-β starting at 8 months of age. At 14 months, vaccination blocked cerebral amyloid deposition and its attendant microglial activation. Neuropil abnormalities were pronounced only within plaques, and included circumscribed loss and dysmorphology of axons, dendrites, terminals and spines. Blockade of amyloid deposition restored neuropil integrity. Amyloid removal did not rescue reductions in the hippocampal neural progenitor and neuroblast populations, but adding one month of voluntary exercise to amyloid-β vaccination markedly stimulated hippocampal neurogenesis. These results identify amyloid-dependent and –independent structural changes in the DKI mouse model of AD. Combining exercise with amyloid-directed immunotherapy produces greater restoration of brain structure and neuroplasticity than is achieved with either maneuver alone.
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