Screens in aging-relevant human ALS-motor neurons identify MAP4Ks as therapeutic targets for the disease.
Screens in aging-relevant human ALS-motor neurons identify MAP4Ks as therapeutic targets for the disease.
复制标题
DOI：
10.1038/s41419-023-06395-7
复制
发表时间：
2024-01-04
影响因子：
9
通讯作者：
Zhang, Chun-Li
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Meng-Lu;Ma, Shuaipeng;Tai, Wenjiao;Zhong, Xiaoling;Ni, Haoqi;Zou, Yuhua;Wang, Jingcheng;Zhang, Chun-Li
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种主要影响运动神经元的成人发病的神经退行性疾病，目前急需有效的治疗方法。通过筛选人类患者源性和衰老相关运动神经元中的化合物，我们鉴定了一种神经保护化合物，并表明MAP 4Ks可作为治疗ALS的治疗靶点。该先导化合物广泛改善了直接从人类ALS患者转化的运动神经元的存活和功能。在机制上，它作为MAP 4Ks的抑制剂起作用，调节MAP 4Ks-HDAC 6-TUBA 4A-RANGAP 1通路，并使RANGAP 1和TDP-43的亚细胞分布正常化。最后，在ALS小鼠模型中，我们表明抑制MAP 4Ks可以保护运动神经元并显着延长动物寿命。
Effective therapeutics is much needed for amyotrophic lateral sclerosis (ALS), an adult-onset neurodegenerative disease mainly affecting motor neurons. By screening chemical compounds in human patient-derived and aging-relevant motor neurons, we identify a neuroprotective compound and show that MAP4Ks may serve as therapeutic targets for treating ALS. The lead compound broadly improves survival and function of motor neurons directly converted from human ALS patients. Mechanistically, it works as an inhibitor of MAP4Ks, regulates the MAP4Ks-HDAC6-TUBA4A-RANGAP1 pathway, and normalizes subcellular distribution of RANGAP1 and TDP-43. Finally, in an ALS mouse model we show that inhibiting MAP4Ks preserves motor neurons and significantly extends animal lifespan.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.5
作者：
Del Rosso G;Carlomagno Y;Todd TW;Jones CY;Prudencio M;Daughrity LM;Yue M;Jansen-West K;Tong J;Shao W;Wu Y;Castanedes-Casey M;Tabassian L;Oskarsson B;Ling K;Rigo F;Dickson DW;Yao TP;Petrucelli L;Cook CN;Zhang YJ
通讯作者：
Zhang YJ
影响因子：
25
作者：
Chou CC;Zhang Y;Umoh ME;Vaughan SW;Lorenzini I;Liu F;Sayegh M;Donlin-Asp PG;Chen YH;Duong DM;Seyfried NT;Powers MA;Kukar T;Hales CM;Gearing M;Cairns NJ;Boylan KB;Dickson DW;Rademakers R;Zhang YJ;Petrucelli L;Sattler R;Zarnescu DC;Glass JD;Rossoll W
通讯作者：
Rossoll W
影响因子：
3.5
作者：
Dan, I;Watanabe, NM;Kusumi, A
通讯作者：
Kusumi, A
DOI：
10.1083/jcb.107.4.1299
发表时间：
1988-10
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Chen TY;Merisko EM
通讯作者：
Merisko EM
影响因子：
5.6
作者：
Ding B;Sepehrimanesh M
通讯作者：
Sepehrimanesh M