Liquid and Hydrogel Phases of PrP(C) Linked to Conformation Shifts and Triggered by Alzheimer's Amyloid-β Oligomers.
Liquid and Hydrogel Phases of PrP(C) Linked to Conformation Shifts and Triggered by Alzheimer's Amyloid-β Oligomers.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2018.10.009
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发表时间：
2018-11-01
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Strittmatter SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kostylev MA;Tuttle MD;Lee S;Klein LE;Takahashi H;Cox TO;Gunther EC;Zilm KW;Strittmatter SM
通过低复杂性、本质上无序的结构域进行的蛋白质相分离产生无膜细胞器并与神经变性相关。细胞朊病毒蛋白 (PrPC) 含有此类结构域，会导致海绵状变性，并且是阿尔茨海默病淀粉样蛋白-β 寡聚物 (Aβo) 的受体。在这里，我们证明 PrPC 作为液相分离，其中 α-螺旋 Thr 展开。在细胞表面，PrPC Lys 残基与 Aβo 相互作用，形成含有固定 Aβo 和相对移动的 PrPC 的水凝胶。 Aβo/PrP 水凝胶具有明确的化学计量，并与过量的 Aβo 解离。水凝胶 PrPC 的 NMR 研究揭示了天然未折叠的氨基末端 Gly 和 Ala 残基的独特 α 螺旋构象。 Aβo/PrP 水凝胶将信号转导 mGluR5 捕获在质膜上。重组 PrPC 将人阿尔茨海默氏症可溶性脑裂解物中的内源性 Aβo 提取到水凝胶中，而 PrPC 拮抗剂则从内源性脑水凝胶中释放 Aβo。因此，PrPC 的耦合相和构象转变是由阿尔茨海默病的 Aβ 物种驱动的。科斯泰廖夫等人。研究细胞朊病毒蛋白的相态，识别 C 端构象变化的液-液相分离。在与阿尔茨海默氏病的淀粉样β寡聚物的复合物中，朊病毒蛋白形成化学计量的可逆水凝胶。在这种细胞表面水凝胶中，天然非结构化朊病毒 N 末端存在广泛的 α 螺旋折叠。
Protein phase separation by low complexity, intrinsically disordered domains generates membraneless organelles and links to neurodegeneration. Cellular prion protein (PrPC) contains such domains, causes spongiform degeneration and is a receptor for Alzheimer’s amyloid-β oligomers (Aβo). Here, we show that PrPC separates as a liquid phase, in which α-helical Thr become unfolded. At the cell surface, PrPC Lys residues interact with Aβo to create a hydrogel containing immobile Aβo and relatively mobile PrPC. The Aβo/PrP hydrogel has a well-defined stoichiometry, and dissociates with excess Aβo. NMR studies of hydrogel PrPC reveal a distinct α-helical conformation for natively unfolded amino-terminal Gly and Ala residues. Aβo/PrP hydrogel traps signal-transducing mGluR5 on the plasma membrane. Recombinant PrPC extracts endogenous Aβo from human Alzheimer’s soluble brain lysates into hydrogel, and a PrPC antagonist releases Aßo from endogenous brain hydr ogel. Thus, coupled phase and conformational transitions of PrPC are driven by Aβ species from Alzheimer’s disease. Kostylev et al. investigate phase states of cellular prion protein, identifying liquid-liquid phase separation with C-terminal conformation changes. In a complex with amyloid-ß oligomers from Alzheimer’s disease, prion protein forms a stoichiometric reversible hydrogel. In this cell surface hydrogel, there is extensive α-helical folding of the natively unstructured prion N-terminus.
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