Complement Receptor 3 Mediates HIV-1 Transcytosis across an Intact Cervical Epithelial Cell Barrier: New Insight into HIV Transmission in Women.
Complement Receptor 3 Mediates HIV-1 Transcytosis across an Intact Cervical Epithelial Cell Barrier: New Insight into HIV Transmission in Women.
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补体受体3介导HIV-1跨完整宫颈上皮细胞屏障的胞吞作用：对女性HIV传播的新认识
DOI：
10.1128/mbio.02177-21
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发表时间：
2022-02-22
期刊：
影响因子：
6.4
通讯作者：
Edwards JL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Day CJ;Hardison RL;Spillings BL;Poole J;Jurcisek JA;Mak J;Jennings MP;Edwards JL
HIV通过女性生殖道粘膜表面与上皮下CD 4阳性T细胞接触的传播尚未完全清楚。宫颈上皮细胞表达补体受体3（CR 3）（整合素αMβ2或CD 11b/CD 18）。在女性中，淋病奈瑟氏菌利用CR 3侵入宫颈上皮，导致宫颈炎。我们假设HIV也可能利用CR 3转胞吞穿过宫颈上皮。在这里，我们表明，HIV-1株结合高亲和力的重组CR 3的生物物理测定。HIV-1通过CR 3 α亚基CD 11b的I-结构域区域与CR 3结合，结合依赖于HIV-1 N-连接聚糖。HIV表面的甘露糖基化聚糖是I结构域的高亲和力配体。Man 5五糖是HIV N-聚糖的代表，可以与HIV-1竞争CR 3结合。使用细胞分析，我们表明，HIV结合CHO细胞的CR 3依赖性机制。抗体的CR 3的I-域或HIV-1包膜糖蛋白阻断HIV-1的结合，以原代人宫颈上皮细胞（Pex），表明CR 3是必要的和足够的HIV-1粘附到Pex细胞。在Transwell模型系统中使用Pex细胞，我们表明，在跨完整的Pex细胞单层的转胞吞作用后，HIV-1能够感染TZM-BL报告细胞。使用抗体、甘露糖结合凝集素或CR 3结合小分子药物靶向HIV-CR 3相互作用可阻断HIV转胞吞作用。这些研究表明，CR 3/Pex可能构成HIV-1在女性中传播的有效途径，并展示了可能通过该途径预防传播的策略。
Transmission of HIV across the mucosal surface of the female reproductive tract to engage subepithelial CD4-positive T cells is not fully understood. Cervical epithelial cells express complement receptor 3 (CR3) (integrin αMβ2 or CD11b/CD18). In women, the bacterium Neisseria gonorrhoeae uses CR3 to invade the cervical epithelia to cause cervicitis. We hypothesized that HIV may also use CR3 to transcytose across the cervical epithelia. Here, we show that HIV-1 strains bound with high affinity to recombinant CR3 in biophysical assays. HIV-1 bound CR3 via the I-domain region of the CR3 alpha subunit, CD11b, and binding was dependent on HIV-1 N-linked glycans. Mannosylated glycans on the HIV surface were a high-affinity ligand for the I-domain. Man5 pentasaccharide, representative of HIV N-glycans, could compete with HIV-1 for CR3 binding. Using cellular assays, we show that HIV bound to CHO cells by a CR3-dependent mechanism. Antibodies to the CR3 I-domain or to the HIV-1 envelope glycoprotein blocked the binding of HIV-1 to primary human cervical epithelial (Pex) cells, indicating that CR3 was necessary and sufficient for HIV-1 adherence to Pex cells. Using Pex cells in a Transwell model system, we show that, following transcytosis across an intact Pex cell monolayer, HIV-1 is able to infect TZM-bl reporter cells. Targeting the HIV-CR3 interaction using antibodies, mannose-binding lectins, or CR3-binding small-molecule drugs blocked HIV transcytosis. These studies indicate that CR3/Pex may constitute an efficient pathway for HIV-1 transmission in women and also demonstrate strategies that may prevent transmission via this pathway.
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