Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory.
Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory.
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DOI：
10.1038/nature22405
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发表时间：
2017-06-15
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Berger SL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mews P;Donahue G;Drake AM;Luczak V;Abel T;Berger SL
乙酰辅酶A的代谢产生与组蛋白乙酰化和基因调控有关，但其确切机制在很大程度上尚不清楚。在这里，我们证明代谢酶乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）是神经元组蛋白乙酰化和哺乳动物空间记忆的直接调节剂。在神经元细胞培养模型中，ACSS2 在分化神经元的细胞核中增加，并定位于组蛋白乙酰化升高附近上调的神经元基因。 ACSS2 的减少会降低核乙酰辅酶 A 水平、组蛋白乙酰化和神经元基因组的反应性表达。在成年小鼠中，海马 ACSS2 表达的减弱会损害长期空间记忆，这是一种依赖于组蛋白乙酰化的认知过程。海马体中 ACSS2 的减少也会导致与 ACSS2 预先结合的记忆相关神经元基因的上调缺陷。这些结果揭示了细胞代谢、基因调控和神经可塑性之间的独特联系，在染色质组蛋白乙酰化的乙酰辅酶A“现场”生成与关键神经元基因的转录之间建立了联系。
Metabolic production of acetyl-CoA is linked to histone acetylation and gene regulation, yet the precise mechanisms are largely unknown. Here we show that the metabolic enzyme acetyl-CoA synthetase 2 (ACSS2) is a direct regulator of histone acetylation in neurons and of spatial memory in mammals. In a neuronal cell culture model, ACSS2 increases in nuclei of differentiating neurons and localizes to upregulated neuronal genes near elevated histone acetylation. Reduction of ACSS2 lowers nuclear acetyl-CoA levels, histone acetylation, and responsive expression of the cohort of neuronal genes. In adult mice, attenuation of hippocampal ACSS2 expression impairs long-term spatial memory, a cognitive process reliant on histone acetylation. ACSS2 reduction in hippocampus also leads to defective upregulation of memory-related neuronal genes that are pre-bound by ACSS2. These results reveal a unique connection between cellular metabolism, gene regulation, and neural plasticity, establishing a link between acetyl-CoA generation “on-site” at chromatin for histone acetylation and the transcription of critical neuronal genes.
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