Structure-Based Engineering of Irreversible Inhibitors against Histone Lysine Demethylase KDM5A.
Structure-Based Engineering of Irreversible Inhibitors against Histone Lysine Demethylase KDM5A.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b01219
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发表时间：
2018-12-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cheng X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Horton JR;Woodcock CB;Chen Q;Liu X;Zhang X;Shanks J;Rai G;Mott BT;Jansen DJ;Kales SC;Henderson MJ;Cyr M;Pohida K;Hu X;Shah P;Xu X;Jadhav A;Maloney DJ;Hall MD;Simeonov A;Fu H;Vertino PM;Cheng X
数百种人类 α-酮戊二酸 (αKG) 和 Fe(II) 依赖性双加氧酶的活性位点保存得非常完好，这对选择性抑制剂的设计提出了挑战。我们在 KDM5 组蛋白 H3 赖氨酸 4 去甲基酶的活性位点附近发现了一个非催化半胱氨酸（KDM5A 中的 Cys481），这在其他组蛋白去甲基酶家族中是不存在的，可以探索其与半胱氨酸反应性亲电子丙烯酰胺的相互作用。我们合成了基于噻吩并吡啶的抑制剂化学型的类似物，即2-((3-氨基苯基)(2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)噻吩并[3,2-b]-吡啶-7-羧酸(N70)和含有(二甲氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基部分(N71)的衍生物，其设计用于与Cys481形成共价相互作用。我们表征了对 KDM5A 的抑制和结合活性，并确定了 KDM5A 催化结构域与 N70 和 N71 复合物的共晶结构。非共价抑制剂 N70 表现出 αKG 竞争性抑制，这种抑制在透析后可逆转，而 N71 的抑制取决于酶浓度，甚至在透析后仍持续存在，这与共价修饰一致。
The active sites of hundreds of human α-ketoglutarate (αKG) and Fe(II)-dependent dioxygenases are exceedingly well preserved, which challenges the design of selective inhibitors. We identified a noncatalytic cysteine (Cys481 in KDM5A) near the active sites of KDM5 histone H3 lysine 4 demethylases, which is absent in other histone demethylase families, that could be explored for interaction with the cysteine-reactive electrophile acrylamide. We synthesized analogs of a thienopyridine-based inhibitor chemotype, namely, 2-((3-aminophenyl)(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)methyl)thieno[3,2-b]-pyridine-7-carboxylic acid (N70) and a derivative containing a (dimethylamino)but-2-enamido)phenyl moiety (N71) designed to form a covalent interaction with Cys481. We characterized the inhibitory and binding activities against KDM5A and determined the cocrystal structures of the catalytic domain of KDM5A in complex with N70 and N71. Whereas the noncovalent inhibitor N70 displayed αKG-competitive inhibition that could be reversed after dialysis, inhibition by N71 was dependent on enzyme concentration and persisted even after dialysis, consistent with covalent modification.
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DOI：
10.1007/s40267-018-0482-6
发表时间：
2018
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--
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Taunton J