Takinib, a Selective TAK1 Inhibitor, Broadens the Therapeutic Efficacy of TNF-α Inhibition for Cancer and Autoimmune Disease.
Takinib, a Selective TAK1 Inhibitor, Broadens the Therapeutic Efficacy of TNF-α Inhibition for Cancer and Autoimmune Disease.
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Takinib是一种选择性TAK1抑制剂，扩大了TNF-α抑制癌症和自身免疫性疾病的治疗功效。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2017.07.011
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发表时间：
2017-08-17
影响因子：
8.6
通讯作者：
Derbyshire ER
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Totzke J;Gurbani D;Raphemot R;Hughes PF;Bodoor K;Carlson DA;Loiselle DR;Bera AK;Eibschutz LS;Perkins MM;Eubanks AL;Campbell PL;Fox DA;Westover KD;Haystead TAJ;Derbyshire ER
肿瘤坏死因子α（TNFα）在人类疾病中具有积极和消极的作用。在某些癌症中，局部输注TNFα以促进肿瘤消退，但剂量限制性炎症作用限制了更广泛的应用。在自身免疫性疾病中，抗TNF α抗体控制大多数患者的炎症，但这些益处在长期治疗期间被抵消。TAK1在TNFα介导的信号传导中作为存活和细胞死亡之间的关键介质。在这里，我们描述了Takinib，一种有效的和选择性的TAK1抑制剂，在类风湿性关节炎和转移性乳腺癌的细胞模型中，在TNFα刺激后诱导细胞凋亡。我们证明Takinib是一种自磷酸化TAK1的抑制剂，它在ATP结合口袋内结合，但是非竞争性的，并通过减缓TAK1激活的限速步骤来抑制。总体而言，Takinib是开发使细胞对TNFα诱导的细胞死亡敏感的抑制剂的有吸引力的起点，对癌症和自身免疫性疾病治疗具有普遍意义。Totzke等人结合联合收割机和细胞生物学方法，鉴定了一种新型强效和选择性TAK1抑制剂，其在类风湿性关节炎和乳腺癌模型中以TNF α依赖性方式诱导细胞凋亡，并揭示了TAK1自磷酸化的底物样机制。
Tumor necrosis factor α (TNFα) has both positive and negative roles in human disease. In certain cancers, TNFα is infused locally to promote tumor regression, but dose-limiting inflammatory effects limit broader utility. In autoimmune disease, anti-TNFα antibodies control inflammation in most patients, but these benefits are offset during chronic treatment. TAK1 acts as a key mediator between survival and cell death in TNFα-mediated signaling. Here, we describe Takinib, a potent and selective TAK1 inhibitor that induces apoptosis following TNFα stimulation in cell models of rheumatoid arthritis and metastatic breast cancer. We demonstrate that Takinib is an inhibitor of autophosphorylated TAK1 that binds within the ATP binding pocket, yet is non-competitive, and inhibits by slowing down the rate-limiting step of TAK1 activation. Overall, Takinib is an attractive starting point for the development of inhibitors that sensitize cells to TNFα-induced cell death, with general implications for cancer and autoimmune disease treatment. Totzke et al. combine enzymatic and cell biological methods to identify a novel potent and selective TAK1 inhibitor that induces apoptosis in a TNFa-dependent manner in rheumatoid arthritis and breast cancer models and reveals a substrate-like mechanism for autophosphorlyation for TAK1.
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DOI：
10.1093/jnci/53.3.661
发表时间：
1974-01-01
期刊：
JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE
影响因子：
--
作者：
CAILLEAU, R;YOUNG, R;REEVES, WJ
通讯作者：
REEVES, WJ
影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
影响因子：
14.8
作者：
Jones DS;Jenney AP;Swantek JL;Burke JM;Lauffenburger DA;Sorger PK
通讯作者：
Sorger PK
影响因子：
5.6
作者：
Hirata Y;Takahashi M;Morishita T;Noguchi T;Matsuzawa A
通讯作者：
Matsuzawa A
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K