Regulatable Transgene Expression for Prevention of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy.
Regulatable Transgene Expression for Prevention of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy.
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DOI：
10.1016/j.omtm.2017.06.004
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发表时间：
2017-09-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wu Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kawata D;Wu Z
化疗引起的周围神经病变（CIPN）是与癌症的药物治疗相关的使人衰弱的并发症，对于其没有有效的预防或治疗策略。在这项研究中，我们研究了间歇性表达的神经营养素-3（NT-3）或白细胞介素-10（IL-10）的复制缺陷型单纯疱疹病毒（HSV）为基础的可调控载体通过皮下接种到背根神经节（DRG）的紫杉醇诱导的周围神经病变的发展的影响。我们构建了两种不同的基于四环素（泰特）-on的可调控HSV载体，一种表达NT-3，另一种表达IL-10，其中tet-on系统中的反式激活因子表达受HSV潜伏相关启动子2（HSV latency-associated promoter 2，HSV潜伏相关启动子2）控制，转基因的表达受多西环素（doxycycline，DOX）控制。我们研究了间歇性表达的转基因的治疗效果与紫杉醇诱导的周围神经病变的动物模型，通过腹膜内注射紫杉醇（16毫克/公斤），每周一次，持续5周。在紫杉醇给药前3天和给药后1天间歇性表达NT-3或IL-10可在5周内保护动物免受紫杉醇诱导的周围神经病变。这些结果表明可调控载体用于预防化疗诱导的周围神经病变的潜力。
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a debilitating complication associated with drug treatment of cancer for which there are no effective strategies of prevention or treatment. In this study, we examined the effect of intermittent expression of neurotophin-3 (NT-3) or interleukin-10 (IL-10) from replication-defective herpes simplex virus (HSV)-based regulatable vectors delivered by subcutaneous inoculation to the dorsal root ganglion (DRG) on the development of paclitaxel-induced peripheral neuropathy. We constructed two different tetracycline (tet)-on-based regulatable HSV vectors, one expressing NT-3 and the other expressing IL-10, in which the transactivator expression in the tet-on system was under the control of HSV latency-associated promoter 2 (LAP-2), and expression of the transgene was controlled by doxycycline (DOX). We examined the therapeutic effect of intermittent expression of the transgene in animals with paclitaxel-induced peripheral neuropathy modeled by intraperitoneal injection of paclitaxel (16 mg/kg) once a week for 5 weeks. Intermittent expression of either NT-3 or IL-10 3 days before and 1 day after paclitaxel administration protected animals against paclitaxel-induced peripheral neuropathy over the course of 5 weeks. These results suggest the potential of regulatable vectors for prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
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