Cisplatin induced neurotoxicity is mediated by Sarm1 and calpain activation.
Cisplatin induced neurotoxicity is mediated by Sarm1 and calpain activation.
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DOI：
10.1038/s41598-020-78896-w
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发表时间：
2020-12-14
影响因子：
4.6
通讯作者：
Hoke A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cetinkaya-Fisgin A;Luan X;Reed N;Jeong YE;Oh BC;Hoke A
顺铂是一种常用的化疗药物，具有显著的剂量限制性神经毒性，可导致周围神经病变。虽然假设DNA-铂加合物的形成是其在癌细胞中的细胞毒性和在神经元中的副作用的原因，但导致远端轴突变性的下游机制尚不清楚。在这里，我们表明，激活钙蛋白酶是需要的神经毒性和DNA-铂加合物的形成在神经元，但不是在癌细胞中的形成。此外，我们发现顺铂的神经毒性需要激活Sarm 1，这是Wallerian变性的关键调节因子，因为缺乏Sarm 1基因的小鼠不会发生周围神经病变，这是通过行为或病理测量进行评估的。这些发现表明，可以开发Sarm 1和/或特异性钙蛋白酶抑制剂来预防顺铂诱导的周围神经病变。
Cisplatin is a commonly used chemotherapy agent with significant dose-limiting neurotoxicity resulting in peripheral neuropathy. Although it is postulated that formation of DNA-platinum adducts is responsible for both its cytotoxicity in cancer cells and side effects in neurons, downstream mechanisms that lead to distal axonal degeneration are unknown. Here we show that activation of calpains is required for both neurotoxicity and formation of DNA-platinum adduct formation in neurons but not in cancer cells. Furthermore, we show that neurotoxicity of cisplatin requires activation of Sarm1, a key regulator of Wallerian degeneration, as mice lacking the Sarm1 gene do not develop peripheral neuropathy as evaluated by both behavioral or pathological measures. These findings indicate that Sarm1 and/or specific calpain inhibitors could be developed to prevent cisplatin induced peripheral neuropathy.
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