CNS distribution, signalling properties and central effects of G-protein coupled receptor 4.
CNS distribution, signalling properties and central effects of G-protein coupled receptor 4.
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DOI：
10.1016/j.neuropharm.2018.06.007
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发表时间：
2018-08
影响因子：
4.7
通讯作者：
Kasparov S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hosford PS;Mosienko V;Kishi K;Jurisic G;Seuwen K;Kinzel B;Ludwig MG;Wells JA;Christie IN;Koolen L;Abdala AP;Liu BH;Gourine AV;Teschemacher AG;Kasparov S
关于G蛋白偶联受体4（GPR 4）在大脑中的分布和生物学的信息是有限的。目前认为GPR 4与Gs蛋白偶联，可能介导中枢呼吸对CO2的敏感性。利用基因敲入小鼠模型，检测到丰富的GPR 4表达的脑血管内皮细胞和中缝背核，蓝斑后梯形核和外侧隔的神经元。使用RNAscope原位杂交证实了类似的分布。在过表达GPR 4的HEK 293细胞中，它在中性pH下具有高度组成型活性，cAMP向酸性pH几乎没有进一步增加。GPR 4拮抗剂NE 52-QQ 57有效地阻断GPR 4介导的cAMP积累（在HEK 293细胞中IC 50为26.8 nM）。在天然表达GPR 4的HUVEC中，生理酸化（pH 7.4-7.0）导致cAMP增加1055%，这被1 μM NE 52-QQ 57完全阻止。主要的细胞外有机酸l-乳酸（LL; 1-10 mM）抑制HEK 293和HUVEC细胞中GPR 4的pH依赖性激活，表明变构负调节。在未麻醉的小鼠和大鼠中，NE 52-QQ 57（20 mg kg−1）降低了对5%和10% CO2的呼吸反应。在麻醉大鼠中，全身给予NE 52-QQ 57（高达20 mg kg−1）对血流动力学、脑血流量和血氧水平依赖性反应没有影响。在切断迷走神经的麻醉大鼠中，NE 52-QQ 57（1 mM）的中枢给药不影响CO2诱导的呼吸反应。我们的研究结果表明，GPR 4由多个神经元群体和内皮细胞表达，其pH敏感性受表达水平和LL的影响。NE 52-QQ 57减弱了对CO2的高碳酸血症反应，但在麻醉下不存在这种作用，这可能是由于LL对GPR 4的抑制作用。
Information on the distribution and biology of the G-protein coupled receptor 4 (GPR4) in the brain is limited. It is currently thought that GPR4 couples to Gs proteins and may mediate central respiratory sensitivity to CO2. Using a knock-in mouse model, abundant GPR4 expression was detected in the cerebrovascular endothelium and neurones of dorsal raphe, retro-trapezoidal nucleus locus coeruleus and lateral septum. A similar distribution was confirmed using RNAscope in situ hybridisation. In HEK293 cells, overexpressing GPR4, it was highly constitutively active at neutral pH with little further increase in cAMP towards acidic pH. The GPR4 antagonist NE 52-QQ57 effectively blocked GPR4-mediated cAMP accumulation (IC50 26.8 nM in HEK293 cells). In HUVEC which natively express GPR4, physiological acidification (pH 7.4–7.0) resulted in a cAMP increase by ∼55% which was completely prevented by 1 μM NE 52-QQ57. The main extracellular organic acid, l-lactic acid (LL; 1–10 mM), suppressed pH dependent activation of GPR4 in HEK293 and HUVEC cells, suggesting allosteric negative modulation. In unanaesthetised mice and rats, NE 52-QQ57 (20 mg kg−1) reduced ventilatory response to 5 and 10% CO2. In anaesthetised rats, systemic administration of NE 52-QQ57 (up to 20 mg kg−1) had no effect on hemodynamics, cerebral blood flow and blood oxygen level dependent responses. Central administration of NE 52-QQ57 (1 mM) in vagotomised anaesthetised rats did not affect CO2-induced respiratory responses. Our results indicate that GPR4 is expressed by multiple neuronal populations and endothelium and that its pH sensitivity is affected by level of expression and LL. NE 52-QQ57 blunts hypercapnic response to CO2 but this effect is absent under anaesthesia, possibly due to the inhibitory effect of LL on GPR4.
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DOI：
10.1126/science.1190721
发表时间：
2010-07-30
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gourine AV;Kasymov V;Marina N;Tang F;Figueiredo MF;Lane S;Teschemacher AG;Spyer KM;Deisseroth K;Kasparov S
通讯作者：
Kasparov S
影响因子：
2.9
作者：
Balaban, CD
通讯作者：
Balaban, CD
影响因子：
5.7
作者：
Christie, Isabel N.;Wells, Jack A.;Lythgoe, Mark F.
通讯作者：
Lythgoe, Mark F.
DOI：
10.1038/jcbfm.2015.77
发表时间：
2015-07
期刊：
Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism
影响因子：
--
作者：
Mosienko V;Teschemacher AG;Kasparov S
通讯作者：
Kasparov S
DOI：
10.1097/00004850-199112003-00002
发表时间：
1991-12-01
影响因子：
2.6
作者：
DEAKIN, JFW
通讯作者：
DEAKIN, JFW