DNA damage response and Ku80 function in the vertebrate embryo.
DNA damage response and Ku80 function in the vertebrate embryo.
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DOI：
10.1093/nar/gki613
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发表时间：
2005
影响因子：
14.9
通讯作者：
Kozlowski DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bladen CL;Lam WK;Dynan WS;Kozlowski DJ
细胞对DNA损伤的反应反映了细胞周期控制、细胞-细胞相互作用和组织特异性基因调控模式的动态整合，这些模式在体内发生，但在细胞培养模型中没有概括。在这里，我们描述了使用斑马鱼胚胎作为一个模型系统，以确定体内对电离辐射诱导的DNA损伤反应的决定因素。为了证明该模型的实用性，我们克隆并鉴定了编码KU80的XRCC5基因的胚胎功能，KU80是DNA修复的非同源末端连接途径的重要组成部分。在合子转录开始后，Ku80mRNA以组织特异性的方式积累，其中包括视网膜和中枢神经系统的增殖区。在没有遗传毒性应激的情况下，Ku80功能降低的斑马鱼胚胎发育正常。然而，在原肠发育过程中对这些胚胎进行低剂量辐射会导致整个发育中的中枢神经系统显著的细胞凋亡。细胞凋亡依赖于P53，表明它是未修复的DNA损伤的下游结果。结果表明，在胚胎发生过程中，非同源末端连接成分介导DNA修复以促进受照射细胞的存活。
Cellular responses to DNA damage reflect the dynamic integration of cell cycle control, cell–cell interactions and tissue-specific patterns of gene regulation that occurs in vivo but is not recapitulated in cell culture models. Here we describe use of the zebrafish embryo as a model system to identify determinants of the in vivo response to ionizing radiation-induced DNA damage. To demonstrate the utility of the model we cloned and characterized the embryonic function of the XRCC5 gene, which encodes Ku80, an essential component of the nonhomologous end joining pathway of DNA repair. After the onset of zygotic transcription, Ku80 mRNA accumulates in a tissue-specific pattern, which includes proliferative zones of the retina and central nervous system. In the absence of genotoxic stress, zebrafish embryos with reduced Ku80 function develop normally. However, low dose irradiation of these embryos during gastrulation leads to marked apoptosis throughout the developing central nervous system. Apoptosis is p53 dependent, indicating that it is a downstream consequence of unrepaired DNA damage. Results suggest that nonhomologous end joining components mediate DNA repair to promote survival of irradiated cells during embryogenesis.
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