A glutamatergic DRN-VTA pathway modulates neuropathic pain and comorbid anhedonia-like behavior in mice.
A glutamatergic DRN-VTA pathway modulates neuropathic pain and comorbid anhedonia-like behavior in mice.
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DOI：
10.1038/s41467-023-40860-3
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发表时间：
2023-08-23
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhang, Yan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Xin-Yue;Jia, Wen-Bin;Xu, Xiang;Chen, Rui;Wang, Liang-Biao;Su, Xiao-Jing;Xu, Peng-Fei;Liu, Xiao-Qing;Wen, Jie;Song, Xiao-Yuan;Liu, Yuan-Yuan;Zhang, Zhi;Liu, Xin-Feng;Zhang, Yan
慢性疼痛既会导致身体痛苦，也会导致精神症状，如快感缺乏。然而，这些适应不良行为背后的神经回路和分子机制仍然难以捉摸。在这里使用小鼠模型，我们报告了从中缝背核中的囊泡谷氨酸转运蛋白3神经元到腹侧被盖区中的多巴胺神经元（VGluT 3DRN →DAVTA）的通路，其中响应于无害机械刺激和蔗糖消耗的群体水平活动被慢性神经性疼痛抑制。从机制上讲，神经性疼痛抑制VGluT 3DRN → DAVTA神经递质传递和DAVTA神经兴奋性。VGluT 3DRN → DAVTA激活通过释放谷氨酸来减轻神经性疼痛和共病的快感缺失样行为（CAB），随后促进延髓核内侧壳（NAcMed）中的DA释放，并分别通过D2和D1受体产生镇痛和抗快感缺失效应。此外，VGluT 3DRN → DAVTA抑制在完整小鼠中产生疼痛样反射性超敏反应和快感缺乏样行为。这些发现揭示了VGluT 3DRN → DAVTA → D2/D1 NAcMed通路在建立和调节慢性疼痛和CAB中的关键作用。慢性疼痛和共病快感缺失的神经回路机制仍然知之甚少。在这里，作者显示了DRN-VTA-NAcMed通路在建立和调节慢性神经性疼痛和共病快感缺乏中的关键作用。
Chronic pain causes both physical suffering and comorbid mental symptoms such as anhedonia. However, the neural circuits and molecular mechanisms underlying these maladaptive behaviors remain elusive. Here using a mouse model, we report a pathway from vesicular glutamate transporter 3 neurons in the dorsal raphe nucleus to dopamine neurons in the ventral tegmental area (VGluT3DRN→DAVTA) wherein population-level activity in response to innocuous mechanical stimuli and sucrose consumption is inhibited by chronic neuropathic pain. Mechanistically, neuropathic pain dampens VGluT3DRN → DAVTA glutamatergic transmission and DAVTA neural excitability. VGluT3DRN → DAVTA activation alleviates neuropathic pain and comorbid anhedonia-like behavior (CAB) by releasing glutamate, which subsequently promotes DA release in the nucleus accumbens medial shell (NAcMed) and produces analgesic and anti-anhedonia effects via D2 and D1 receptors, respectively. In addition, VGluT3DRN → DAVTA inhibition produces pain-like reflexive hypersensitivity and anhedonia-like behavior in intact mice. These findings reveal a crucial role for VGluT3DRN → DAVTA → D2/D1NAcMed pathway in establishing and modulating chronic pain and CAB. The neural circuit mechanisms underlying chronic pain and comorbid anhedonia remain poorly understood. Here, the authors show the critical role of the DRN–VTA–NAcMed pathway in establishing and modulating chronic neuropathic pain and comorbid anhedonia.
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