Engineering Pak1 Allosteric Switches.
Engineering Pak1 Allosteric Switches.
复制标题
DOI：
10.1021/acssynbio.6b00359
复制
发表时间：
2017-07-21
影响因子：
4.7
通讯作者：
Hahn KM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dagliyan O;Karginov AV;Yagishita S;Gale ME;Wang H;DerMardirossian C;Wells CM;Dokholyan NV;Kasai H;Hahn KM
p21激活激酶（PAKs）是细胞运动和形态的重要调节因子。由于细胞适应PAK的遗传操作，并且由于抑制剂作用于多种PAK亚型，因此询问它们的功能具有挑战性。在这里，我们描述了基因编码的PAK1类似物，可以选择性地激活的膜渗透性小分子雷帕霉素。从活性位点插入的工程结构域响应雷帕霉素以变构控制PAK 1同种型的活性。为了研究雷帕霉素诱导PAK1活化的机制，我们使用分子动力学和图论来预测与活性位点进行变构通信的氨基酸。该分析揭示了用于产生激酶开关的变构途径。PAK1的激活导致转移性乳腺癌细胞中的瞬时细胞扩散，以及小鼠海马CA1神经元中的长期树突棘扩大。
p21-activated kinases (PAKs) are important regulators of cell motility and morphology. It has been challenging to interrogate their functions because cells adapt to genetic manipulation of PAK, and because inhibitors act on multiple PAK isoforms. Here we describe genetically encoded PAK1 analogues that can be selectively activated by the membrane-permeable small molecule rapamycin. An engineered domain inserted away from the active site responds to rapamycin to allosterically control activity of the PAK1 isoform. To examine the mechanism of rapamycin-induced PAK1 activation, we used molecular dynamics with graph theory to predict amino acids involved in allosteric communication with the active site. This analysis revealed allosteric pathways that were exploited to generate kinase switches. Activation of PAK1 resulted in transient cell spreading in metastatic breast cancer cells, and long-term dendritic spine enlargement in mouse hippocampal CA1 neurons.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.8
作者：
Hayashi-Takagi A;Yagishita S;Nakamura M;Shirai F;Wu YI;Loshbaugh AL;Kuhlman B;Hahn KM;Kasai H
通讯作者：
Kasai H
影响因子：
3.3
作者：
Shirvanyants, David;Ding, Feng;Tsao, Douglas;Ramachandran, Srinivas;Dokholyan, Nikolay V.
通讯作者：
Dokholyan, Nikolay V.
DOI：
10.1126/science.1159052
发表时间：
2008-10-17
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Lee J;Natarajan M;Nashine VC;Socolich M;Vo T;Russ WP;Benkovic SJ;Ranganathan R
通讯作者：
Ranganathan R
影响因子：
14.9
作者：
Simonetti FL;Teppa E;Chernomoretz A;Nielsen M;Marino Buslje C
通讯作者：
Marino Buslje C
DOI：
10.1126/science.aah3404
发表时间：
2016-12-16
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Dagliyan O;Tarnawski M;Chu PH;Shirvanyants D;Schlichting I;Dokholyan NV;Hahn KM
通讯作者：
Hahn KM