Bedeutung des Effluxtransproters MRP4 (ABCC4) - Untersuchungen zum Einfluss von genetischen Faktoren auf die Expression und Transportaktivität in vitro und in vivo

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Interindividuelle Unterschiede in Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln werden häufig durch eine variable Pharmakokinetik verursacht. Diese Dosis-Konzentrationsbeziehung wird unter anderem durch die polarisierte Expression ATP-abhängiger Eliminationstransporter beeinflusst. Ein solcher ATP-abhängiger Transporter ist das MRP4, das am zellulären Auswärtstransport verschiedenster Arzneistoffe (z.B. Nukleosidanaloga) beteiligt ist. Im Rahmen der Experimente soll die Relevanz von genetischen Varianten des MRP4 für die Therapie mit nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTIs) untersucht werden. Das Projekt beinhaltet einerseits in vitro Untersuchungen zum Einfluss bekannter Einzelbasenaustausche (SNPs) auf die MRP4-Transportaktivität. Darüber hinaus wird anhand eines Mrp4 knockout-Mausmodells sowie humanisierter transgener Mäuse der Effekt von MRP4 auf die Verteilung und Elimination von NRTIs in vivo betrachtet. Aufbauend auf diesen Experimenten soll in einer klinischen Studie die Bedeutung von genetischen Varianten des MRP4 für die Therapie von HIV-infizierten Patienten mit NRTIs analysiert werden. Zusammenfassend handelt es sich um ein Projekt, das sowohl die molekularen Grundlagen als auch die klinischen Konsequenzen erblich bedingter Variabilität im MRP4 erfasst.