Entwicklung bicyclischer sigma-Rezeptor-Liganden mit cytotoxischer Aktivität für die Tumortherapie

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In dem beantragten Projekt soll eine neuartige Klasse bicyclischer -Liganden für die Tumortherapie untersucht werden. Es ist beschrieben, dass einige humane Krebszelllinien vermehrt 1- und 2-Rezeptoren expremieren und dass 1-Antagonisten und 2-Agonisten cytotoxische Eigenschaften besitzen. Wir haben gefunden, dass die überbrückten Piperazine 3 und 4, die mit nanomolarer Affinität mit den 1-Rezeptoren interagieren, selektiv das Wachstum der humanen kleinzelligen Lungenkrebszelllinie A- 427 in Zellkultur hemmen. Durch systematische Variation des bicyclischen Ringsystems und seiner Substituenten sollen Beziehungen zwischen der Struktur, der 1- und 2- Rezeptor-Affinität, der 1/2-Selektivität sowie der wachstumshemmenden Wirkung auf bestimmte Tumorzellen (z.B. A-427) herausgearbeitet werden. Physikalisch-chemische Eigenschaften wie z.B. logP-Werte sollen für eine QSAR-Analyse herangezogen werden. Bei Krebszelllinien, die auf die neuen -Rezeptor-Liganden ansprechen, soll die 1- und 2-Rezeptordichte exakt bestimmt werden. Diese Zellen sollen zum Aufbau neuer zellbasierter Assays und zur Bestimmung der intrinsischen Aktivität (Agonist / Antagonist) der Liganden herangezogen werden. Verbindungen mit guter zellwachstumshemmender Wirkung werden auf ihre Fähigkeit getestet, Apoptose in der Zelllinie A-427 auszulösen. Letztlich soll der Metabolismus von ausgewählten wirksamen Verbindungen in nicht induzierten und induzierten Nagerleber S9-Fraktionen bzw. Mikrosomen charakterisiert werden.