Entwicklung bicyclischer sigma-Rezeptor-Liganden mit cytotoxischer Aktivität für die Tumortherapie

开发具有细胞毒活性的双环西格玛受体配体用于肿瘤治疗

• 批准号: 110796645
• 负责人: Professor Dr. Patrick Bednarski
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmazie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/110796645?language=en
• 关键词: Entwicklung; bicyclischer; sigma; Rezeptor; Liganden

In dem beantragten Projekt soll eine neuartige Klasse bicyclischer -Liganden für die Tumortherapie untersucht werden. Es ist beschrieben, dass einige humane Krebszelllinien vermehrt 1- und 2-Rezeptoren expremieren und dass 1-Antagonisten und 2-Agonisten cytotoxische Eigenschaften besitzen. Wir haben gefunden, dass die überbrückten Piperazine 3 und 4, die mit nanomolarer Affinität mit den 1-Rezeptoren interagieren, selektiv das Wachstum der humanen kleinzelligen Lungenkrebszelllinie A- 427 in Zellkultur hemmen. Durch systematische Variation des bicyclischen Ringsystems und seiner Substituenten sollen Beziehungen zwischen der Struktur, der 1- und 2- Rezeptor-Affinität, der 1/2-Selektivität sowie der wachstumshemmenden Wirkung auf bestimmte Tumorzellen (z.B. A-427) herausgearbeitet werden. Physikalisch-chemische Eigenschaften wie z.B. logP-Werte sollen für eine QSAR-Analyse herangezogen werden. Bei Krebszelllinien, die auf die neuen -Rezeptor-Liganden ansprechen, soll die 1- und 2-Rezeptordichte exakt bestimmt werden. Diese Zellen sollen zum Aufbau neuer zellbasierter Assays und zur Bestimmung der intrinsischen Aktivität (Agonist / Antagonist) der Liganden herangezogen werden. Verbindungen mit guter zellwachstumshemmender Wirkung werden auf ihre Fähigkeit getestet, Apoptose in der Zelllinie A-427 auszulösen. Letztlich soll der Metabolismus von ausgewählten wirksamen Verbindungen in nicht induzierten und induzierten Nagerleber S9-Fraktionen bzw. Mikrosomen charakterisiert werden.

在该治疗项目中，为肿瘤治疗提供了一种中性Klasse自行车支架-配体韦尔登。这表明，一种人道的Krebszelllinien vermehrt β 1-和β 2-Rezeptoren和β 1-拮抗剂和β 2-激动剂的细胞毒性是独特的。我们已经找到了带有纳米级亲和剂的超临界哌嗪3和4，该亲和剂具有相互作用的β 1-Rezeptoren，选择性地将人类小细胞肺癌A- 427接种在Zellkultur hemmen中。双周期环系及其替代物的系统学变异，包括结构的选择、双1-和双2-受体-亲和性、双1/双2-受体-亲和性的选择，以及肿瘤的诊断。A-427）herausgearbeitet韦尔登.物理化学特性logP-Werte sollen für eine QSAR-Analyse herangezogen韦尔登。在Krebszelllinien，在新的Rezeptor-Liganden上进行，以使第1和第2 Rezeptor-Liganden执行韦尔登。该Zellen解决了建立新的Zellbasierter分析和测定配体韦尔登的内在活性（激动剂/拮抗剂）的问题。用很好的玉米淀粉将Wirkung韦尔登置于Fähigkeit上，Zelllinie A-427中的Apoptose也被检测到。Letztlich soll der Metabolismus von ausgewählten Scholksamen Verbindungen in nicht induzierten und induzierten Nagerleber S9-Fraktionen bzw. Mikrosomen charakterisiert韦尔登。