Mechanismen der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes - Signaltransduktion bei osmotischem Stress

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Die Zellen des Nierenmarkes sind in Antidiurese außergewöhnlich hohen extrazellulären Salz- und Harnstoffkonzentrationen ausgesetzt, die insbesondere beim Übergang von Diurese zu Antidiurese rasch ansteigen. Bei der Anpassung an diese unwirtlichen Umgebungsbedingungen spielen (1) osmoprotektive Gene (Transporter und Syntheseenzyme für organische Osmolyte, spezifische Hitzeschockproteine) sowie (2) die Stress-induzierbare Cyclooxygenase (COX)-2 und deren Produkte eine entscheidende Rolle. Eigene Vorarbeiten belegen erstmals die Existenz eines funktionell relevanten, Zellmembran-assoziierten Osmosensing-Mechanismus in eukaryontischen Zellen. Dieser beinhaltet eine Matrix-Metalloproteinase (MMP)-abhängige Freisetzung eines membrangebundenen pro-Epidermal Growth Factor (EGF)-Rezeptor Liganden mit nachfolgender auto-/parakriner EGF-Rezeptor (EGFR)-Aktivierung bei osmotischem Stress. Dieser Signalweg trägt wesentlich zur osmotischen Induktion der COX-2 und TonEBP Aktivierung bei und fördert auf diesem Wege das Zellüberleben maßgeblich. Ziel der geplanten Projekte ist, diese Beobachtungen weiter auszubauen und anhand geeigneter Tiermodelle in vivo zu überprüfen. Ferner sollen die geplanten Untersuchungen dazu beitragen, die intrazellulären Ereignisse, die zur Aktivierung von osmoprotektiven Mechanismen führen, näher zu charakterisieren. Diese Untersuchungen sind nicht zuletzt aus pathophysiologischer Sicht relevant, da sich zunehmend abzeichnet, dass bestimmte Medikamente mit dem Prozess der Osmoadaptation interferieren und dadurch potenziell nephrotoxisch wirken können.