Charakterisierung der zytoprotektiven Funktionen des 72 kDa Hitzeschockproteins in der Niere auf molekularer Ebene - Untersuchungen an Zellkulturen und in vivo

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Die Zellen des Nierenmarkes sind in Antidiurese extrem hohen Harnstoffkonzentrationen ausgesetzt. Bisher erhobene Daten zeigen, daß HSP72 maßgeblich am Schutz gegenüber hohen Harnstoffkonzentrationen beteiligt ist und daß der protektive Effekt des HSP72 vorwiegend durch eine Hemmung der durch hohe Harnstoffkonzentrationen induzierten Apoptose vermittelt wird. Eine Änderung der Apoptoserate findet sich nicht nur nach Harnstoffexposition, sondern auch bei einer Reihe von Nierenerkrankungen, wie z.B. bei der polyzystischen Nierenkrankheit, dem postischaemischen Nierenversagen, dem Nierenzellkarzinom. Aufgrund dieser elementaren Bedeutung der Apoptose sollen die Interaktionen zwischen HSP72 und der pro-apoptotisch wirkenden Fas/FADD/Caspase-8-Kaskade bei hohen Harnstoffkonzentrationen zum einen an MDCK-Zellen und zum anderen in einem zellfreien in vitro-System untersucht werden. Ferner soll - ebenfalls mittels eines in vitro-Systems - abgeklärt werden, inwieweit HSP72 durch seine proteinstabilisierende Wirkung in der Lage ist, die durch hohe Harnstoffkonzentrationen verursachte Entfaltung von Proteinen in Kooperation mit bestimmten Trimethylaminen zu verhindern bzw. rückgängig zu machen. Schließlich sollen die geplanten Untersuchungen Informationen darüber liefern, ob eine Hemmung der Prostaglandinsynthese durch nichtsteriodale Analgetika zu einer verminderten HSP72-Expression und damit zu einer erhöhten Apoptoserate im Innenmark in vivo führen. Eine derartige Wirkung könnte die Analgetika-assoziierte Nephropathie erklären.