Inaktivierung von Chemokinrezeptoren inflammatorischer Zellen mittels molekularem Modelling von Chemokin-Peptiden als neue Strategie der Interaktion beim allergischen Asthma

使用趋化因子肽的分子模型灭活炎症细胞的趋化因子受体作为过敏性哮喘的新相互作用策略

• 批准号: 12918046
• 负责人: Professor Dr. Wolf-Georg Forssmann
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Dermatologie und Allergologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/12918046?language=en
• 关键词: Inaktivierung; von; Chemokinrezeptoren; inflammatorischer; Zellen

Allergische Erkrankungen sind durch ein komplexes Entzündungsgeschehen charakterisiert, bei dem eosinophile Granulozyten und Lymphozyten eine wesentliche Rolle spielen. Für ihre Rekrutierung zum Entzündungsort sind in erster Linie Chemokine, chemotaktische Peptide, verantwortlich. Als relevante Rezeptoren für das allergische Asthma bronchiale sind diverse CG Chemokinrezeptoren (CCR), wie CCR1, CCR3 und CCR5 beschrieben worden. Daher ist es von Bedeutung, Strukturelemente von Chemokinen zu identifizieren, die für die Rezeptorbindung und -aktivierung verantwortlich sind. Darauf basierend könnte es gelingen, einen neuen spezifischen Therapieansatz darzustellen, bei dem gezielt die Einwanderung der Entzündungszellen unterbunden wird. In Vorarbeiten unserer Gruppe haben wir bereits gezeigt, dass das modifizierte Chemokinanalog NNY-CCL14/HCC-1 in einem Mausmodell für allergische Atemwegsentzündung nach intravenöser Applikation zu einer verminderten Einwanderung eosinophiler Granulozyten und Lymphozyten in die Lunge führt. Darüber hinaus bewirkt es eine Abschwächung der bronchialen Hyperreagibilität, ein Hauptcharakteristikum des allergischen Asthma bronchiale. Als verantwortliche Mechanismen kommen dafür eine Desensitisierung oder auch eine Internalisierung von Chemokinrezeptoren in Betracht, wobei dieses modifizierte Chemokinanalog immer noch potentielle proinflammatorsiche Eigenschaften aufweist. Das Ziel des beantragten Projekts ist deshalb, Liganden zu generieren, die Rezeptor-inaktivierende Eigenschaften wie deren Desensitisierung oder Internalisierung besitzen, aber dabei keine proinflammatorischen agonistischen Aktivitäten induzieren. Von besonderem Interesse ist, die dafür verantwortlichen Strukturelemente von NNY-CCL14 zu identifizieren und zu untersuchen, ob hierfür eine unterschiedliche Signaltransduktion in Frage kommt. Wegen der besonderen Bedeutung des CCR3 beim allergischen Asthma soll neben dem nicht selektiven NNY-CCL14 auch das CCR3- selektive Chemokin CCL11/Eotaxin untersucht werden. Da für die Migration der Entzündungszellen in das Gewebe die Glykosaminoglykane (GAG) für die ¿Präsentation der Chemokine eine entscheidende Rolle spielen, sollen zusätzlich gezielte Mutationen der GAG-Bindungsstellen innerhalb der Chemokine NNY-CCL14 und CCL11 vorgenommen werden, die dann zu einer optimierten in vivo- Wirksamkeit der Peptide führen.

过敏性Erkrankungen sind durch一个复杂的Entzündungsgeschehen charakterisiert，在他们的嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞的作用spielen。对于他们的研究，在早期的趋化因子，趋化肽，verantwortlich。与支气管哮喘相关的药物有多种CG趋化因子（CCR），即CCR 1、CCR 3和CCR 5被沃登。Daher is von Bedeutung，Strukturelemente von Chemokinen zu identifizieren，die für die Rezeptorbindung und -aktivierung verantwortlich sind. Darauf basierend könnte es gelingen，einen neuen spezifischen Therapieanesthesdarzustellen，bei dem gezielt die Einwanderung der Entzündungszellen unterbunden wird.在Vorarbeiten unserer Gruppe中，我们已经开始使用经修饰的趋化因子类似物NNY-CCL 14/HCC-1，用于静脉内注射的致敏性哮喘模型，以在肺部感染中感染嗜酸性粒细胞颗粒和嗜酸性粒细胞。因此，我们认为支气管哮喘是支气管过度反应的一种表现，是支气管哮喘的一种主要表现。在Betracht中，化学激酶类似物的脱敏或内化机制是非常明确的，因为修饰后的化学激酶类似物仍然具有潜在的促炎性特征。本项目的主要特点是，一般情况下，与脱敏或内分泌治疗一样，没有促炎性激动剂。Von besonderem Interesse ist，die dafür verantwortlichen Strukturelemente von NNY-CCL 14 zu identifizieren und zu untersuchen，ob hierfür eine unterschedliche Signaltransduktion in Frage kommt.在过敏性哮喘患者中，CCR 3的选择性与NNY-CCL 14无关，CCR 3-选择性趋化因子CCL 11/Eotaxin也不起作用。通过对糖胺聚糖（GAG）在趋化因子表达中的迁移作用的研究，发现趋化因子NNY-CCL 14和CCL 11的GAG结合内突变是韦尔登，这也是一种体内优化--肽诱导的Wirksamkeit。