Inhibition des eukaryotischen Initiationsfaktors eIF5-A aus Plasmodien und humanen Zellen - Mechanismen der Apoptose-Induktion und Zielstruktur für einen gemeinsamen Therapieansatz zur Behandlung der Malaria und der HIV-Infektion

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Der eukaryotische Initiationsfaktor 5A (elF-5A) spielt in der AIDS-Therapie als Kofaktor der Replikationsproteine sowie in der Krebstherapie durch Beteiligung an der Apoptose eine funktioneil wichtige Rolle. EIF-5A aus Plasmodium vivax bzw.humaner elFSA stellt nach unseren Vorarbeiten für die Therapie der Malaria und der HIV- Infektion eine neue Zielstruktur dar. In diesem interdisziplinären Projekt sollen neue Strategien zur Analyse der Wirkungsweise und Hemmung von elF-5A erarbeitet werden, die zu neuen, möglicherweise gemeinsamen Wirkprinzipien gegen Plasmodien und HIV führen. Der biochemisch-molekularbiologische Ansatz umfasst die Herstellung einer elF-5A- ¿knock-down Mutante von P. vivax, zum Beweis für dessen Notwendigkeit für das Parasitenwachstum. Da die direkte Hemmung von elF-5A schwierig ist, beinhaltet der medizinischchemische Ansatz die Inhibition der aktivierenden Enzyme des elF-5A durch besser lösliche Derivate der von uns als Inhibitor delektierten Piperidonmonoester-Leitstruktur. Im immunologisch/biologischen Ansatz wird analysiert, in wie weit diese Inhibitoren in vitro gegen Plasmodien durch Apoptoselnduktion wirken, und ob diese Induktion in vivo, in der murinen Malaria (P. berghei), neben der Wirkung auf Plasmodien die Immunfunktion verändert. Im zellbiologischen Ansatz werden die Inhibitoren von elF-5A im HlV-Infektionsmodell auf ihre antiretroviralen Eigenschaften analysiert.