Präklinische Evaluierung einer Kombinationstherapie mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib und TRAIL für das HCC

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Die Prognose hepatozellulärer Karzinome (HCC) ist noch immer deutlich limitiert. Der Tumornekrosefaktor-verwandte Apoptose-induzierende Ligand (TRAIL) ist ein Mitglied der TNF-Superfamilie und induziert im Gegensatz zu anderen Mitgliedern dieser Familie, wie dem CD95-Ligand oder TNF¿, Apoptose in vivo selektiv in Tumoren, nicht jedoch in den meisten gesunden Geweben. Primär TRAIL-resistente HCC-Zelllinien können durch die Kombination mit konventionellen Chemotherapeutika für TRAIL sensitiviert werden. Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib (PS-341) wird als Mitglied einer neuen Klasse von Chemotherapeutika in klinischen Studien auch zur Behandlung solider Tumoren eingesetzt. Erste in-vitro-Untersuchungen zeigen eine synergistische Wirkung von PS-341 und TRAIL, bei noch weitgehend unbekannter Wirkungsweise. Ziel des beantragten Projekts ist die präklinische Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit einer kombinierten Therapie mit PS-341 und verschiedenen zum Teil in der Zulassung befindlichen TRAIL-Formen für das HCC anhand von Hepatomzelllinien, primärem HCC-Gewebe sowie primären humanen Hepatozyten.