Präklinische Evaluation der löslichen Guanylatzyklase als neues Zielmolekül für die Behandlung der systemischen Sklerose

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Die systemische Sklerose (SSc) ist eine fibrosierende Erkrankung mit hoher Mortalität. Spezifische anti-fibrotische Therapien stehen derzeit nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass die Stimulation der löslichen Guanylatzyklase (sGC) die TGFβ abhängige Kollagensynthese in SSc Fibroblasten hemmt. Außerdem hatten Stimulatoren der sGC potente anti-fibrotische Effekte im Modell der Bleomycin induzierten Hautfibrose und bei Tight Skin 1 (Tsk-1) Mäusen. Im beantragten Projekt soll der hemmende Effekt der sGC auf die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung weiter charakterisiert werden. Hierfür sollen die Rolle der sGC unter Verwendung von pharmakologischen Stimulatoren, adenoviraler Überexpression und Fibroblasten-spezifischem Knockout in weiteren Tiermodellen evaluiert werden. Außerdem sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen durch selektive Modulation der Expression der cGMP abhängigen Proteinkinasen (cGK) I und II und Analyse der Rolle von AP-1 Transkriptionsfaktoren analysiert werden. Mit dieser Studie könnte die wissenschaftliche Grundlage für erste klinische Studien mit Stimulatoren der sGC gelegt werden.