Präklinische Evaluation der löslichen Guanylatzyklase als neues Zielmolekül für die Behandlung der systemischen Sklerose

可溶性鸟苷酸环化酶作为治疗系统性硬化症新靶分子的临床前评价

• 批准号: 210393568
• 负责人: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2016-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/210393568?language=en
• 关键词: Pr; klinische; Evaluation; der; slichen

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine fibrosierende Erkrankung mit hoher Mortalität. Spezifische anti-fibrotische Therapien stehen derzeit nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass die Stimulation der löslichen Guanylatzyklase (sGC) die TGFβ abhängige Kollagensynthese in SSc Fibroblasten hemmt. Außerdem hatten Stimulatoren der sGC potente anti-fibrotische Effekte im Modell der Bleomycin induzierten Hautfibrose und bei Tight Skin 1 (Tsk-1) Mäusen. Im beantragten Projekt soll der hemmende Effekt der sGC auf die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung weiter charakterisiert werden. Hierfür sollen die Rolle der sGC unter Verwendung von pharmakologischen Stimulatoren, adenoviraler Überexpression und Fibroblasten-spezifischem Knockout in weiteren Tiermodellen evaluiert werden. Außerdem sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen durch selektive Modulation der Expression der cGMP abhängigen Proteinkinasen (cGK) I und II und Analyse der Rolle von AP-1 Transkriptionsfaktoren analysiert werden. Mit dieser Studie könnte die wissenschaftliche Grundlage für erste klinische Studien mit Stimulatoren der sGC gelegt werden.

Die systemische Sklerose (SSc) 是一种与死亡有关的纤维化方法。特殊的抗纤维化治疗是不适用的。在之前的研究中，我们对 SSc 成纤维细胞中的 TGFβ 胶原蛋白合成进行了刺激。在博来霉素模型中使用刺激器来增强 sGC 的抗纤维化效果，从而诱导高纤维化和紧致皮肤 1 (Tsk-1) Mäusen。我的项目旨在解决 sGC 对 TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung weiter Charakterisiert werden 的影响。 Hierfür sollen die Rolle der sGC unter Verwendung von pharmakologischen Stimulatoren, adenoviraler Überexpress and Fibroblasten-spezifischem Knockout in weiteren Tiermodellen evaluiert werden.使用 cGMP 蛋白激酶 (cGK) I 和 II 选择性调节表达分子机制，并通过 AP-1 Transkriptionsfaktoren 分析器进行分析。该研究是关于 sGC 刺激器早期临床研究的科学基础。

项目成果

Pharmacological inhibition of porcupine induces regression of experimental skin fibrosis by targeting Wnt signalling

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210294
• 发表时间: 2017-04-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Chen, Chih-Wei;Beyer, Christian;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.

The transcription factor GLI2 as a downstream mediator of transforming growth factor-β-induced fibroblast activation in SSc

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209698
• 发表时间: 2017-04-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Liang, Ruifang;Sumova, Barbora;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.

Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in patients with systemic sclerosis and correlate with the extent of fibrosis

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207388
• 发表时间: 2016-03-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Wohlfahrt, Thomas;Usherenko, Svetlana;Ramming, Andreas
• 通讯作者: Ramming, Andreas

Inhibition of phosphodiesterase 4 (PDE4) reduces dermal fibrosis by interfering with the release of interleukin-6 from M2 macrophages

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210189
• 发表时间: 2017-06-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Maier, Christiane;Ramming, Andreas;Beyer, Christian
• 通讯作者: Beyer, Christian

Orphan nuclear receptor NR4A1 regulates transforming growth factor-β signaling and fibrosis

• DOI: 10.1038/nm.3777
• 发表时间: 2015-02-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Palumbo-Zerr, Katrin;Zerr, Pawel;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.