Präklinische Evaluation der löslichen Guanylatzyklase als neues Zielmolekül für die Behandlung der systemischen Sklerose

可溶性鸟苷酸环化酶作为治疗系统性硬化症新靶分子的临床前评价

• 批准号: 210393568
• 负责人: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2016-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/210393568?language=en
• 关键词: Pr; klinische; Evaluation; der; slichen

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine fibrosierende Erkrankung mit hoher Mortalität. Spezifische anti-fibrotische Therapien stehen derzeit nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass die Stimulation der löslichen Guanylatzyklase (sGC) die TGFβ abhängige Kollagensynthese in SSc Fibroblasten hemmt. Außerdem hatten Stimulatoren der sGC potente anti-fibrotische Effekte im Modell der Bleomycin induzierten Hautfibrose und bei Tight Skin 1 (Tsk-1) Mäusen. Im beantragten Projekt soll der hemmende Effekt der sGC auf die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung weiter charakterisiert werden. Hierfür sollen die Rolle der sGC unter Verwendung von pharmakologischen Stimulatoren, adenoviraler Überexpression und Fibroblasten-spezifischem Knockout in weiteren Tiermodellen evaluiert werden. Außerdem sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen durch selektive Modulation der Expression der cGMP abhängigen Proteinkinasen (cGK) I und II und Analyse der Rolle von AP-1 Transkriptionsfaktoren analysiert werden. Mit dieser Studie könnte die wissenschaftliche Grundlage für erste klinische Studien mit Stimulatoren der sGC gelegt werden.

Die systememische Sklerose （SSc）是一种先进的纤维合成技术。抗纤维性纤维化治疗。研究了纤维母细胞内皮细胞中TGFβ - abhängige胶原蛋白合成与löslichen关蛋白酶（sGC）刺激的关系。在博莱霉素致纤维化和紧致皮肤1 （Tsk-1）模型中的抗纤维化作用Mäusen。在本研究项目中，研究了成纤维细胞的作用，研究了成纤维细胞的活性，研究了成纤维细胞的特性。研究结果表明：纤维母细胞特异性基因敲除（Fibroblasten-spezifischem基因敲除）的研究进展。cGMP abhängigen蛋白激酶（cGK） I和II的选择性表达调控机制及AP-1转录的分析[j]。麻省理工学院数学研究könnte德国科学schaftliche Grundlage <e:2>德国科学研究学院数学刺激学研究中心。

项目成果

Pharmacological inhibition of porcupine induces regression of experimental skin fibrosis by targeting Wnt signalling

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210294
• 发表时间: 2017-04-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Chen, Chih-Wei;Beyer, Christian;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.

The transcription factor GLI2 as a downstream mediator of transforming growth factor-β-induced fibroblast activation in SSc

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209698
• 发表时间: 2017-04-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Liang, Ruifang;Sumova, Barbora;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.

Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in patients with systemic sclerosis and correlate with the extent of fibrosis

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207388
• 发表时间: 2016-03-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Wohlfahrt, Thomas;Usherenko, Svetlana;Ramming, Andreas
• 通讯作者: Ramming, Andreas

Inhibition of phosphodiesterase 4 (PDE4) reduces dermal fibrosis by interfering with the release of interleukin-6 from M2 macrophages

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210189
• 发表时间: 2017-06-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Maier, Christiane;Ramming, Andreas;Beyer, Christian
• 通讯作者: Beyer, Christian

Orphan nuclear receptor NR4A1 regulates transforming growth factor-β signaling and fibrosis

• DOI: 10.1038/nm.3777
• 发表时间: 2015-02-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Palumbo-Zerr, Katrin;Zerr, Pawel;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.