Präklinische Evaluation der löslichen Guanylatzyklase als neues Zielmolekül für die Behandlung der systemischen Sklerose

系统性骨骼肌（SSc）是一种纤维化疾病，具有更高的死亡率。抗纤维化治疗的特殊性不足以证明。我们知道，在SSc成纤维细胞中，通过刺激löslichen Guanylatzyklase（sGC）来诱导TGFβ的合成。在博来霉素诱导Hautfibrose和Bei Tight Skin 1（Tsk-1）Mäusen模型中使用sGC强效抗纤维化效应的哈滕刺激剂。本研究旨在探讨sGC对TGFβ-诱导成纤维细胞活化的影响，其特征还包括韦尔登。Hierfür sollen die Rolle der sGC unter Verwendung von pharmakologischen Stimulatoren，adenoviraler Überexpression und Fibroblasten-specifischem Knockout in weiteren Tiermodellen evaluiert韦尔登.通过选择性调节cGMP抑制蛋白激酶（cGK）I和II的表达，并对AP-1转录因子的作用进行韦尔登，从而解决了分子机制的问题。Mit dieser Studie könnte die wissenschaftliche Grundlage für erste klinische puzzen mit SGC gelegt韦尔登刺激。

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine fibrosierende Erkrankung mit hoher Mortalität. Spezifische anti-fibrotische Therapien stehen derzeit nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass die Stimulation der löslichen Guanylatzyklase (sGC) die TGFβ abhängige Kollagensynthese in SSc Fibroblasten hemmt. Außerdem hatten Stimulatoren der sGC potente anti-fibrotische Effekte im Modell der Bleomycin induzierten Hautfibrose und bei Tight Skin 1 (Tsk-1) Mäusen. Im beantragten Projekt soll der hemmende Effekt der sGC auf die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung weiter charakterisiert werden. Hierfür sollen die Rolle der sGC unter Verwendung von pharmakologischen Stimulatoren, adenoviraler Überexpression und Fibroblasten-spezifischem Knockout in weiteren Tiermodellen evaluiert werden. Außerdem sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen durch selektive Modulation der Expression der cGMP abhängigen Proteinkinasen (cGK) I und II und Analyse der Rolle von AP-1 Transkriptionsfaktoren analysiert werden. Mit dieser Studie könnte die wissenschaftliche Grundlage für erste klinische Studien mit Stimulatoren der sGC gelegt werden.