Die Regulation muriner CD8+ T-Zellantworten mit fortschreitendem Alter

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In (mehr als 2 Jahre) alten Mäusen konnten mit ausgewählten Vakzinierungsstrategien CD8 T Zellantworten effizient induziert werden. Wurde ein in 3 Monate alten Mäusen etabliertes, spezifisches CD8 T Zell memory im Alter von 2 Jahren abgerufen, fanden wir eine überschiessende, spezifische T Zellantwort, obwohl Foxp3+ CD4 Regulator T (Treg) Zellen (die die Induktion zellulärer Immunantworten massgeblich kontrollieren) in alten Mäusen drastisch vermehrt sind. Im Gegensatz dazu konnten wir mit unterschiedlichen Vakzinierungsprotokollen in alten Mäusen keine humorale Immunität induzieren. In der zweiten Förderperiode wollen wir die Frage untersuchen, aus welchem CD8 T Zellkompartiment durch Vakzinierung im Alter spezifische CD8 T Zellreaktivität rekrutiert werden kann. Die T-Lymphopoese erlischt mit fortschreitendem Alter. Es sind <5% der peripheren CD8 T Zellen in alten Mäusen naiv, und die funktionelle Kompetenz dieser ‚alten‘ (oligoklonalen und rasch proliferierenden) naiven T Zellen ist umstritten. Das Markerprofil (CD44, CD62L, CD127, CCR7, CD122, KLRG1, CD69, PD-1) der dominierenden Population der CD8 memory T (TM) Zellen in Milz und Knochenmark alter Mäuse ist heterogen und unterscheidet sich von dem der entsprechenden TM Zellpopulation junger Mäuse. In multiparameter FACS Analysen (in Kooperation mit P8) identifizieren wir zur Zeit polyklonale und spezifische (Tetramer+) CD8 TM Zellpopulationen aus Milz und Knochenmark alter (und junger) Mäuse, deren funktionelle Kompetenz in adoptiven Transfers vergleichend evaluiert werden soll. Werden spezifische (oder polyklonale) ‚alte‘ CD8 TM Subpopulationen gefunden, die im adoptiven Wirt durch Vakzinierung effizient aktiviert werden können, wird ihre Suszeptibilität für die regulatorische Kontrolle durch junge versus alte Foxp3+ CD4 Treg getestet. Im Modell des durch autoreaktive CD8 T Zellen induzierten ‚experimentellen Autoimmundiabetes’ (EAD) konnten wir zeigen, dass die Vakzinierung alter Mäuse (Präproinsulin-) spezifische, diabetogene CD8 T Zellen generiert. Die CD8 T Subpopulation, aus der im Alter durch Immunisierung autoreaktive, pathogene CD8 T Zellen generiert werden, soll (mit der oben kurz dargestellten Strategie) bestimmt werden. Die regulatorische Kontrolle der Induktion und/oder Effektorphase diabetogener CD8 T Zellen soll in jungen versus alten Mäusen vergleichend analysiert werden. Die geplanten Untersuchungen fokussieren sich auf die Frage, ob spezifischen (anti-viralen oder autoreaktiven) CD8 T Zellantworten im Alter eine Aktivierung naiver CD8 T Zellen oder kreuzreaktiver CD8 TM Zellen zu Grunde liegt, die möglicherweise durch alternative Treg Subsets/Funktionen kontrolliert werden.