Effekt der exzitatorischen synaptischen Aktivität auf die Prozessierung des Amyloidvorläuferproteins APP

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Der Bildung von ¿-Amyloid-Peptiden durch die proteolytische Spaltung des Amyloidvorläuferproteins (APP) wird eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Alzheimerschen Erkrankung zugesprochen. Der nichtpathologische, sekretorische Weg der APP-Prozessierung wird zum Teil durch Diacylglycerol (DAG)-vermittelte Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) reguliert. Allerdings ist die PKC nicht das einzige DAG-sensitive Molekül in dieser Signalkaskade. Wir konnten nachweisen, dass eine Aktivierung des präsynaptischen DAG-Rezeptors Munc13-1 eine Erhöhung der sekretorischen APP-Prozessierung bewirkt, die parallel zu und unabhängig von der PKC-Aktivierung verläuft. Die Degeneration präsynaptischer Neuronenendigungen ist ein Charaktersitikum der Alzheimerschen Erkrankung, das mit dem Ausmaß der ¿-Amyloid-Pathologie in verschiedenen Hirnregionen korreliert. Dies und die Einbindung von Munc13-1 in die DAG-vermittelte Signalkaskade legen nahe, dass die synaptische Aktivität zur Regulation der APP-Prozessierung beiträgt. Hier soll untersucht werden, wie hoch der Beitrag der exzitatorischen präsynaptischen Aktivität an der APP-Prozessierung ist und ob auch postsynaptische Mechanismen beteiligt sind. Diesen Fragen soll in pharmakologischen Stimulationsexperimenten unter Verwendung von organotypischen Hirnschnittkulturen von Munc13-1/2 Doppel knock-out Mäusen nachgegangen werden, in denen die Glutamat-Freisetzung vollständig blockiert ist. Außerdem soll in APP transgenen Mäusen mit Amyloidplaque-Pathologie die APP-Prozessierung in Abhängigkeit von der Etablierung funktioneller Synapsen während der Entwicklung untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Studie erlauben Hinweise darauf, ob synaptische Degenerations- und Reorganisationsprozesse einen direkten Einfluss auf die APP-Prozessierung ausüben.