Effekt der exzitatorischen synaptischen Aktivität auf die Prozessierung des Amyloidvorläuferproteins APP

兴奋性突触活性对淀粉样前体蛋白 APP 加工的影响

• 批准号: 14372871
• 负责人: Professor Dr. Steffen Roßner
• 金额: --
• 依托单位: Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/14372871?language=en
• 关键词: Effekt; der; exzitatorischen; synaptischen; Aktivit

Der Bildung von ¿-Amyloid-Peptiden durch die proteolytische Spaltung des Amyloidvorläuferproteins (APP) wird eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Alzheimerschen Erkrankung zugesprochen. Der nichtpathologische, sekretorische Weg der APP-Prozessierung wird zum Teil durch Diacylglycerol (DAG)-vermittelte Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) reguliert. Allerdings ist die PKC nicht das einzige DAG-sensitive Molekül in dieser Signalkaskade. Wir konnten nachweisen, dass eine Aktivierung des präsynaptischen DAG-Rezeptors Munc13-1 eine Erhöhung der sekretorischen APP-Prozessierung bewirkt, die parallel zu und unabhängig von der PKC-Aktivierung verläuft. Die Degeneration präsynaptischer Neuronenendigungen ist ein Charaktersitikum der Alzheimerschen Erkrankung, das mit dem Ausmaß der ¿-Amyloid-Pathologie in verschiedenen Hirnregionen korreliert. Dies und die Einbindung von Munc13-1 in die DAG-vermittelte Signalkaskade legen nahe, dass die synaptische Aktivität zur Regulation der APP-Prozessierung beiträgt. Hier soll untersucht werden, wie hoch der Beitrag der exzitatorischen präsynaptischen Aktivität an der APP-Prozessierung ist und ob auch postsynaptische Mechanismen beteiligt sind. Diesen Fragen soll in pharmakologischen Stimulationsexperimenten unter Verwendung von organotypischen Hirnschnittkulturen von Munc13-1/2 Doppel knock-out Mäusen nachgegangen werden, in denen die Glutamat-Freisetzung vollständig blockiert ist. Außerdem soll in APP transgenen Mäusen mit Amyloidplaque-Pathologie die APP-Prozessierung in Abhängigkeit von der Etablierung funktioneller Synapsen während der Entwicklung untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Studie erlauben Hinweise darauf, ob synaptische Degenerations- und Reorganisationsprozesse einen direkten Einfluss auf die APP-Prozessierung ausüben.

淀粉样蛋白(APP)是阿尔茨海默氏病的致病基因。在病理上，二酰甘油(DAG)和蛋白激酶C(PKC)的变化不同。所有人都在柴油机标牌上看到对DAG敏感的PKC和L。我们不知道怎么做，不知道怎么做才是正确的。--13-1eine erung der sekretorischen app-prozessierung bewirkt，dass eine von unabhängig von der PKC-Aktivierung verläuft.在阿尔茨海默氏病和阿尔茨海默氏病中，变性前突触是一种特殊的神经突触，这是一种变态的淀粉样变性。这句话的意思是：“在这条道路上，我们不能只靠自己的力量，也不能靠靠自己的力量来调节。”这里只有一个人，即突触后的机械师和突触后的技师。药物学刺激中的Diesen Fragen soll在Verwendung von Organotype ischen Hirnschnittkulturen von Munc13-1/2多普勒基因敲除Mäusen nachgegangen，in denen die GluTamat-Freisetzung vollständig阻塞剂下进行实验。在ABHänGigkeit von der Eablierung Funktioneller Synapsen während der Entwickung untersuhden中，Au？erdem soll in app Transgenen Mäusen MIT AMYLOIDPLAQUE-PICHIOLOGY DIE APP-PROZESSIERRONG。在中国，突触的退化和重新组织的过程中，突触的退化和重组已经开始了。