Intestinal glucose and peptide transporters: their role in sensing and hormone secretion and their adaptation in obesity and diabetic states

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Modeme Lebensstile mit hyperkalorischer Ernährung und Bewegungsmangel tragen zur Fettsucht und nicht-insulinpflichtigem Typ II Diabetes (NIDDM) bei. Die beständige Zufuhr schnell verfügbarer Kohlenhydrate in Form von Glucose und Fructose aus den Lebensmitteln führt zu schnellen Blutglucose-Antworten mit starker Oszillation der Insulinsekretion. Dies wird als ein beitragender Faktor für die Genese des NIDDM angesehen. Nahrungsproteine und Peptide sind in der Lage, diese postabsorptiven Stoffwechselantworten und Blutzuckerprofile zu modulieren, da sie zur Freisetzung gastrointestinaler Peptidhormone wie CCK, GIP und GLP-1 beifragen. GIP und GLP-1 stimulieren die Insulinsekretion aus den ß-Zellen und erhöhen damit die postprandiale Glucose-Disposition. GLP-1 erfüllt zusätzlich eine protektive Funktion in der ß-Zelle und kann ihren Niedergang während der Entwicklung des Typ-II Diabetes verzögern. In diesem Zusammenhang kommt den Sensorsystemen der gastrointestinalen Hormonsekretion eine wichtige Rolle zu: Studien der letzen 2 Jahre zeigen, dass Transportproteine in den apikalen Membranen der Darmzellen eine bimodale Funktion besitzen. Sie ermöglichen nicht nur die Aufnahme von Nährstoffen aus den Verdauungsprozessen, sondern fungieren auch als Sensoren des Nährstoffangebotes im Darm, indem sie die Freisetzung gastrointestinaler Peptidhormone wie GIP und GLP-1 mit steuern. Im vorliegenden Forschungsvorhaben soll diese bimodale Funktion von Glucose- und Peptidtransportproteinen charakterisiert und Veränderungen dieser Funktionen bei Adipositas und Diabetes untersucht werden. Bei den geplanten Untersuchungen kommen im NUTRA2SENSE-Konsortium, welches aus 2 französischen Partnern (E. Brot-Laroche und K. Clement) und zwei deutschen Partnern (H. Koepsell und H. Daniel) besteht, mehrere transgene Mauslinien zum Einsatz. Diese Mäuse exprimieren die zentralen Transport-/Sensorproteine für Glucose (SGLT1 und sein modifizierendes Protein RS1 sowie GLUT2) und für Di- und Tripeptide (PEPTI) nicht mehr. In vivo und ex vivo Studien zum Transport der Nährstoffe und zur Stimulation der Sekretion von Enterohormonen sollen mit biochemischen und immunohistochemischen Analysen zur Membranlokalisation der Proteine kombiniert werden. Dadurch soll ein umfassendes Bild der physiologischen Funktionen und der Wechselwirkungen zwischen den Proteinfunktionen erhalten werden. Mit Hilfe der verfügbaren Tiermodelle soll außerdem die Auswirkung einer diät-induzierten Adipositas und des Diabetes auf die Verteilung und Funktionen der Zielproteine im Dann untersucht werden. Diese Arbeiten werden im Projektteil des Partner-Labors Clement in Paris durch Studien an Kohorten übergewichtiger und diabetischer Patienten vor und nach Magen-Bypass Operationen mit semiquantitativem Nachweis der Proteine und ihrer Lokalisation in Biopsie-Proben ergänzt. Alle Partner sind ausgewiesene Experten für die jeweiligen Proteine mit langjährigen experimentellen Erfahrungen und bilden ein singuläres Kompetenznetzwerk zur Bearbeitung dieser Fragestellungen. Die Partner haben sich verpflichtet, bei den tierexperimentellen Studien das höchste Maß an Standardisierung einzuhalten (z.B. identische Diäten) um den Austausch von Materialien (Antikörper, Proben) zu gewährleisten. Ein Austausch der Doktoranden mit Forschungsaufenthalten in den Gastlabors ist ebenfalls vorgesehen.