Der neutrophile Granulozyt und sein Sekret: Initiator und Modulator der Atherosklerose?

中性粒细胞及其分泌：动脉粥样硬化的引发剂和调节剂？

• 批准号: 158088816
• 负责人: Professor Dr. Oliver Söhnlein
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Experimentelle Pathologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/158088816?language=en
• 关键词: Der; neutrophile; Granulozyt; und; sein

Polymorphonuleäre Leukozyten (PMN) sind multifunktionelle Immunzellen, die nicht nur die Vorhut praktisch jeder entzündlichen Reaktion bilden, sondern durch ihre Granulabestandteile in regem Kontakt mit dem Endothel, Dendritschen Zellen (DC), Monozyten, Makrophagen (Mø) und T-Zellen stehen. Dieses große Arsenal an schnell mobilisierbaren Proteinen erlaubt es dem PMN ein wesentlicher Mediator der Initiierung der Immunantwort zu sein. Die Atherosklerose ist eine chronisch-entzündliche Reaktion in der Gefäßintima, die langfristig zu Komplikationen wie der koronaren Herzkrankheit führt. Die Rolle des PMN bei der Initiierung und Progression dieser Entzündung war bisher gänzlich unerforscht. Die Intention dieses Antrags ist daher die Rolle des PMN und seiner Sekretionsprodukte in der Atherosklerose systematisch zu untersuchen.In Vorarbeiten konnte der Antragsteller die Bedeutung der primären PMN Extravasation für die Rekrutierung von Monozyten aufzeigen (veröffentlicht in J Immunol und Blood). Emigrierte Monozyten differenzieren zu Mø und in mehreren Veröffentlichungen zeigt der Antragsteller, dass Sekretionsprodukte des PMN die Zytokinefreisetzung und die Phagozytose von Bakterien wesentlich beeinflussen (publiziert in J Immunol, Clin Exp Immunol, und J Clin Invest). Zudem haben PMN Sekretionsprodukte direkt-gewebsschädigende Effekte, wie wir anhand eines Modells des septischen Lungenversagens zeigen (veröffentlich im Eur Resp J). In einer kürzlich publizierten Arbeit zeigen wir, dass die Größe des atherosklerotischen Plaques in neutropenen Mäusen signifikant reduziert ist (veröffentlicht in Circ Res). In einer weiteren Arbeit weisen wir die direkte Interaktion von PMN mit dem Plaqueendothel nach (in Vorbereitung), was zusammen mit dem Nachweis von PMN und deren Sekretionsprodukten im Plaque die anatomische Basis einer funktionellen Bedeutung des PMN bei der Progression der Atherosklerose legt.In verschiedenen Mausmodellen, in denen wir die Zahl der PMN, die Komposition der PMN Granula oder die PMN Funktion (z.B. Degranulation), manipulieren, wollen wir den Einfluss auf die Entwicklung der Atherosklerose weiter untersuchen. In diesen Mäusen werden die Plaquekomposition, die Vulnerabilität und die entzündlichen Prozesse quantifiziert. Im nächsten Ziel sollen Mechanismen der PMN-vermittelten Rekrutierung von Monozyten, Progenitorzellen, DC und T-Zellen in den atherosklerotischen Plaque untersucht werden. Ein Kernprozess der Atherosklerose ist die Phagozytose von oxidiertem LDL (oxLDL) durch Mø. In Voruntersuchungen konnten wir nachweisen, dass dieser Prozess in-vivo durch PMN Depletion reduziert wird. Die zugrunde liegenden Mechanismen sollen in einem weiteren Projekt systematisch untersucht werden. Mø können verschiedene Aktivitätsniveaus einnehmen, die durch distinkte funktionelle Unterschiede charakterisiert sind. Der Einfluss von PMN und seiner Granula auf die Aktivität von Mø im Plaque wird in Projekt 4 untersucht. ACE-Inhibitoren und Statine haben eine wichtige Stellung in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit. In Projekt 5 soll die Aktivität und die Aktivierbarkeit von PMN in vivo nach Applikation dieser beiden Medikamentengruppen getestet werden. Zudem soll ein Degranulationsinhibitor konstruiert werden. In-vivo wird getestet, inwieweit dieser die entzündlichen Prozesse im atherosklerotischen Plaque reduziert. Schließlich werden weitere Möglichkeiten evaluiert, die eine Intervention mit den PMN-vermittelten entzündlichen Prozessen im atherosklerotischen Plaque erlauben.

多形核白细胞增多症（PMN）是一种多功能免疫反应，它不仅仅是通过与内皮细胞、树突状细胞（DC）、Monozyten、Makrophagen（MMPs）和T-Zellen等细胞接触的粒细胞而产生的。阿森纳的大规模流动性很好，PMN是免疫组织启动的调解人。动脉粥样硬化是心脏内膜的一种慢性反应，与心脏病的严重程度一样。PMN在发起和进步中的作用是战争爱好者的兴趣。Die Intention dieses Antrags ist daher die Rolle des PMN und seiner Sekretionsprodukte in der Atherosklerose systematisch zu untersuchen.In Vorarbeiten konnte der Antragsteller die Bedeutung der primären PMN Extravasation für die Rekrutierung von Monozyten aufzeigen（veröffentlicht in J Immunol und Blood）.单药耐药的差异性主要表现在对中性粒细胞的抑制作用和对Bakterien的吞噬作用的影响（见J Immunol，Clin Exp Immunol，und J Clin Invest）。因此，PMN Sekretionsprodukte direkt-gewebsschädigende Effekte，wie anhand eines models des septischen Lungenversagens zeigen（veröffentlich im Eur Resp J）。在一个kürzlich plazierten Arbeit zeigen wir，dass die Größe des atherosketritischen Plaques in Mäusen signifikant reduziert ist（veröffentlicht in Circ Res）.在另一项研究中，我们直接研究了PMN与动脉粥样硬化斑块的相互作用，并在动脉粥样硬化进展时，根据PMN功能的解剖学基础，研究了PMN颗粒的组成或PMN的功能（z.B.脱颗粒），操纵，我们将影响动脉粥样硬化的发展。在这个韦尔登中，我们将对菌斑成分、易损性和过程进行量化。在动脉粥样硬化斑块韦尔登中，单抗、孕激素受体、DC和T-Zellen的PMN-vermittelten Rekrutierung的作用机制是非常重要的。动脉粥样硬化的一个核心过程是通过心肌细胞吞噬氧化低密度脂蛋白（oxLDL）。在进一步的研究中，我们可以通过减少PMN的消耗来减少体内过程。该项目的主要机械部分只能在一个韦尔登中使用。Mr. können verchedene Aktivitätsniveaus einnehmen，die durch distinkte funktionelle Unterscholar ede charakterisiert sind.在项目4中，PMN和颗粒对运动斑块活性的影响。ACE-抑制剂和他汀类药物在预防冠心病中具有重要作用。在项目5中，将药物组韦尔登（Medikamentengruppen）中的中性粒细胞（PMN）在体内激活和激活。因此需要一种颗粒抑制剂韦尔登。体内试验表明，动脉粥样硬化斑块中的炎症过程减少。Schließlich韦尔登weitere Möglichkeiten evaluiert，die eine Intervention with den PMN-vermittelten entzündlichen Prozessen im atherosketchantischen Plaque erlauben.