Der neutrophile Granulozyt und sein Sekret: Initiator und Modulator der Atherosklerose?

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Polymorphonuleäre Leukozyten (PMN) sind multifunktionelle Immunzellen, die nicht nur die Vorhut praktisch jeder entzündlichen Reaktion bilden, sondern durch ihre Granulabestandteile in regem Kontakt mit dem Endothel, Dendritschen Zellen (DC), Monozyten, Makrophagen (Mø) und T-Zellen stehen. Dieses große Arsenal an schnell mobilisierbaren Proteinen erlaubt es dem PMN ein wesentlicher Mediator der Initiierung der Immunantwort zu sein. Die Atherosklerose ist eine chronisch-entzündliche Reaktion in der Gefäßintima, die langfristig zu Komplikationen wie der koronaren Herzkrankheit führt. Die Rolle des PMN bei der Initiierung und Progression dieser Entzündung war bisher gänzlich unerforscht. Die Intention dieses Antrags ist daher die Rolle des PMN und seiner Sekretionsprodukte in der Atherosklerose systematisch zu untersuchen.In Vorarbeiten konnte der Antragsteller die Bedeutung der primären PMN Extravasation für die Rekrutierung von Monozyten aufzeigen (veröffentlicht in J Immunol und Blood). Emigrierte Monozyten differenzieren zu Mø und in mehreren Veröffentlichungen zeigt der Antragsteller, dass Sekretionsprodukte des PMN die Zytokinefreisetzung und die Phagozytose von Bakterien wesentlich beeinflussen (publiziert in J Immunol, Clin Exp Immunol, und J Clin Invest). Zudem haben PMN Sekretionsprodukte direkt-gewebsschädigende Effekte, wie wir anhand eines Modells des septischen Lungenversagens zeigen (veröffentlich im Eur Resp J). In einer kürzlich publizierten Arbeit zeigen wir, dass die Größe des atherosklerotischen Plaques in neutropenen Mäusen signifikant reduziert ist (veröffentlicht in Circ Res). In einer weiteren Arbeit weisen wir die direkte Interaktion von PMN mit dem Plaqueendothel nach (in Vorbereitung), was zusammen mit dem Nachweis von PMN und deren Sekretionsprodukten im Plaque die anatomische Basis einer funktionellen Bedeutung des PMN bei der Progression der Atherosklerose legt.In verschiedenen Mausmodellen, in denen wir die Zahl der PMN, die Komposition der PMN Granula oder die PMN Funktion (z.B. Degranulation), manipulieren, wollen wir den Einfluss auf die Entwicklung der Atherosklerose weiter untersuchen. In diesen Mäusen werden die Plaquekomposition, die Vulnerabilität und die entzündlichen Prozesse quantifiziert. Im nächsten Ziel sollen Mechanismen der PMN-vermittelten Rekrutierung von Monozyten, Progenitorzellen, DC und T-Zellen in den atherosklerotischen Plaque untersucht werden. Ein Kernprozess der Atherosklerose ist die Phagozytose von oxidiertem LDL (oxLDL) durch Mø. In Voruntersuchungen konnten wir nachweisen, dass dieser Prozess in-vivo durch PMN Depletion reduziert wird. Die zugrunde liegenden Mechanismen sollen in einem weiteren Projekt systematisch untersucht werden. Mø können verschiedene Aktivitätsniveaus einnehmen, die durch distinkte funktionelle Unterschiede charakterisiert sind. Der Einfluss von PMN und seiner Granula auf die Aktivität von Mø im Plaque wird in Projekt 4 untersucht. ACE-Inhibitoren und Statine haben eine wichtige Stellung in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit. In Projekt 5 soll die Aktivität und die Aktivierbarkeit von PMN in vivo nach Applikation dieser beiden Medikamentengruppen getestet werden. Zudem soll ein Degranulationsinhibitor konstruiert werden. In-vivo wird getestet, inwieweit dieser die entzündlichen Prozesse im atherosklerotischen Plaque reduziert. Schließlich werden weitere Möglichkeiten evaluiert, die eine Intervention mit den PMN-vermittelten entzündlichen Prozessen im atherosklerotischen Plaque erlauben.