Caractérisation et rôle du neutrophile pulmonaire équin dans le maintien de la réaction inflammatoire dans le "souffle" et étude de sa corticorésistance induite.

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Les maladies respiratoires chroniques ont un impact financier important sur l'industrie équine canadienne. Le "souffle", une condition débilitante et incurable ayant de nombreuses similarités avec l'asthme chez l'humain, affecte de 10 à 20 % des chevaux adultes au Canada. Non traitée, cette maladie mène à une détresse respiratoire au repos entraînant la retraite prématurée, voire l'euthanasie de ces chevaux. Notre programme de recherche vise à élucider les mécanismes responsable de l'établissement et du maintien de la réaction inflammatoire et de l'obstruction pulmonaire chronique observés dans le "souffle". Nous avons démontré que les cytokines de type Th2 et Th17 sont exprimées dans les poumons des chevaux atteints du souffle et qu’elles pourraient contribuer au recrutement et à l'activation des neutrophiles, les cellules inflammatoires prédominantes dans les voies respiratoires de ces chevaux. Nous avons par ailleurs observé que la neutrophilie pulmonaire persiste chez ces animaux suite à une corticothérapie prolongée, malgré son efficacité pour contrôler l'obstruction pulmonaire. Ces résultats nous ont conduits à étudier la réponse du neutrophile à ces médicaments. Nous avons démontré que le neutrophile sanguin n'est pas intrinsèquement corticorésistant suggérant que le contexte inflammatoire pulmonaire est lui-même responsable de ce phénomène. Les études proposées dans cette demande visent à poursuivre notre caractérisation des acteurs cellulaires et des médiateurs responsables de la réaction inflammatoire dans le souffle, notamment ceux contribuant au développement de la corticorésistance apparente du neutrophile pulmonaire équin. Nos objectifs sont donc : 1) D'évaluer la réponse du neutrophile à l'IL-17A et sa contribution possible à sa corticorésistance apparente dans le souffle. L’expression de l’IL-17A et de ses récepteurs par les neutrophiles sanguins et pulmonaires équins sera étudiée dans le contexte du souffle. La réponse génique, non génique et l’apoptose des neutrophiles traités aux corticostéroïdes et sous l’influence de l’IL-17A seront étudiées. 2) Déterminer si les NETs (Neutrophil Extracellular Traps) contribuent à l'insensibilité aux corticostéroïdes chez les chevaux atteints du souffle. Leur cinétique d’apparition et la capacité de cytokines impliquées dans la pathogénie du souffle à altérer la formation des NETs seront évaluées, de même que l’effet d’un traitement aux corticostéroïdes sur ceux-ci. 3) Caractériser les exosomes présents dans les voies respiratoires des chevaux atteints du souffle et déterminer s'ils contribuent à la persistance neutrophilique. La signature protéique et en microARN des exosomes issus de LBA de chevaux atteints du souffle et contrôles sera analysée de même que la capacité des exosomes à activer les neutrophiles ou à moduler leur réponse à un traitement aux corticostéroïdes. 4) Déterminer si le microenvironnement pulmonaire dans le souffle ou si les corticostéroïdes favorisent un phénotype anti-inflammatoire "alternatif" des neutrophiles. Lors de sa transmigration et sous l'influence du milieu pulmonaire, les neutrophiles des chevaux atteints du souffle pourraient acquérir "un phénotype alternatif" anti-inflammatoire qui leur confère une résistance aux corticostéroïdes. Nous complèterons la description du phénotype alternatif rapporté et caractériserons l'effet biologique des neutrophiles ainsi activés. Ces travaux amélioreront notre compréhension des mécanismes mis en place en réponse à l’exposition antigénique et la corticothérapie dans le "souffle". De nouvelles approches diagnostiques et pistes thérapeutiques mieux ciblées et applicables non seulement au cheval, mais également à d'autres espèces animales, et à l'humain, pourraient finalement en émerger.