Employing gene trapping for the correction of the Gp91phox (Nox2) mutation in chronic granulomatous disease (X-CGD)

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Retroviren haben sich als Gentransfervektoren in hämatopoetische Stamm- und Porgenitorzellen äußerst gut bewährt. Eine Reihe von klinischen Gentherapiestudien hat eindeutig bewiesen, dass retroviral transduzierte Gene in der Lage sind genetische Blutzelldefekte zu korrigieren. Allerdings haben diese Studien ebenfalls gezeigt, dass eine klonale Expansion mit Leukämieentstehung als Folge retroviral aktivierter Onkogene zu einer der schwerwiegendsten Sekundäreffekte der Gentherapie gehört. Obwohl die Inzidenz von Leukämien durch verbesserte Vektoren reduziert werden konnte, gelang es bisher nur mit einem Vektor aus dem jegliche Genkontrollelemente entfernt wurden, klonale Dominanz zumindest im Mausmodell zu verhindern. Allerdings war erwartungsgemäß die Expression von mit diesem Vektor transduzierten Genen für jeglichen Gentherapieansatz zu gering. Zur Verbesserung der Tranduktionseffizienz expressionsneutraler Retroviren schlagen wir hier die Entwicklung eines Genfallenansatzes vor der die Expression von transduzierten Genen von endogenen Promotor- und Enhancerelementen ermöglichen soll. Basierend auf unserer langjährigen präklinischen und klinischen Erfahrung in der Gentherapie der chronischen Granulomatose (X-CGD) werden wir dieses Krankheitsmodell für die Entwicklung und Validierung des Genfallen-Gentherapie Konzeptes einsetzten.